《Beclin 1在阿爾茨海默病樣神經元損傷中的調控機制研究》是依託杭州師範大學，由楊怡擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Beclin 1在阿爾茨海默病樣神經元損傷中的調控機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：楊怡
- 依託單位：杭州師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）發病早期伴隨出現海馬、皮層內自噬-溶酶體降解系統的紊亂。該系統功能失常導致β澱粉樣蛋白蓄積，致使神經元凋亡、變性。但自噬和凋亡在AD發病機制中的相互關聯尚不明確。Beclin 1是介導兩通路的關鍵基因之一：生理情況下，Beclin 1作為啟動因子之一，活化自噬途徑；病理過程中，Beclin 1受Caspases剪下，關閉自噬通路，啟動凋亡程式。本項目將以體外培養的神經元、PC12細胞及AD動物為研究對象，闡明AD樣神經元損傷中，Beclin 1剪下體的成因分布，及Beclin 1剪下前後對自噬與凋亡通路的調控作用。通過基因和藥物手段干預Beclin 1-自噬/凋亡通路，明確其對神經元損傷的緩解和對模型動物空間學習和記憶可能的改善作用。通過研究，希望能從新的角度闡明AD早期神經元病理損傷機制，為尋找新的干預治療方法提供依據。
結題摘要
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）發病早期伴隨出現海馬、皮層內自噬-溶酶體降解系統的紊亂。該系統功能失常導致β澱粉樣蛋白蓄積，致使神經元凋亡、變性。但自噬和凋亡在AD發病機制中的相互關聯尚不明確。本研究以體外培養的PC12細胞、原代神經元以及AD小鼠為研究對象，建立了AD樣神經元病理損傷模型，研究了Beclin 1在介導自噬和凋亡通路的互動應答以及調控神經元損傷的關鍵作用。研究結果顯示，星胞菌素（STS）可誘導PC12細胞發生急性損傷；Aβ1-42可誘導PC12和神經元發生慢性AD樣神經變性。AD樣神經元損傷伴隨出現自噬流受阻。自噬相關蛋白Beclin 1主要表達在神經元中，且在受損神經細胞內出現核內移現象。細胞內過表達或敲低Beclin 1均不能有效抑制AD樣神經元死亡。Beclin 1不同片段在細胞內分布位置不同，受損細胞內Beclin 1剪下體表達增加。運用Caspase廣譜抑制劑、Caspase 3抑制劑或對Beclin 1 146/149位點進行定點突變，可抑制Beclin 1的剪下及其在細胞內的重分布。結果提示，受損神經元內Caspase 3可能通過剪下Beclin 1，使Beclin 1失去自噬活化作用，並發生胞內分布改變。與野生型小鼠相比，Beclin 1在APP/PS1轉基因動物海馬、皮層等腦區神經元內出現核內移。運用自噬激動劑可有效抑制Beclin 1重分布、緩解神經元損傷，提高模型小鼠的學習記憶功能。本研究從新的角度闡明AD早期神經元病理損傷的機制，為以Beclin 1為靶點的干預治療方法提供依據。
