《BRCA1在男性精母細胞減數分裂中的作用》是依託浙江大學，由陸林宇擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：BRCA1在男性精母細胞減數分裂中的作用
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：陸林宇
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
目前對於精母細胞減數分裂停滯造成的男性不育缺乏有效治療辦法。因此有必要深入研究以找到治療的突破口。DNA雙鏈斷裂修復是減數分裂前期同源染色體重組交叉的分子基礎。由於缺乏同源染色體，男性的性染色體上DNA雙鏈斷裂修復滯後。性染色體形成XY小體，裡面聚集DNA損傷應答蛋白，並啟動性染色體的鈍化(MSCI)抑制斷裂DNA的轉錄。DNA雙鏈斷裂修復障礙或MSCI啟動失敗將使減數分裂停滯並導致男性不育。BRCA1是XY小體內一個重要的DNA損傷應答蛋白，但它的調控機理和功能還不清楚。我們前期研究發現它可能以獨特的方式定位於XY小體，並可能介導DNA雙鏈斷裂修復和MSCI的啟動。本項目將系統研究BRCA1在男性精母細胞減數分裂過程中的作用，包括它定位於XY小體的分子機理以及它的缺失對DNA雙鏈斷裂修復和MSCI啟動的影響。研究結果將深化對男性精母細胞減數分裂的認識，並對男性不育的病因診斷有著指導意義。
結題摘要
精母細胞減數分裂前期程式性的DNA雙鏈斷裂與同源重組修復是同源染色體交叉形成與正確分離的前提，也是確保後代遺傳物質重組交換及生物多樣性的基礎。BRCA1是一個重要的DNA雙鏈斷裂修復蛋白，其通過促進同源重組維持體細胞的基因組穩定性。雖然精母細胞減數分裂中的DNA雙鏈斷裂修復有著許多與體細胞內的不同之處，但BRCA1很可能在其中也起重要作用。由於BRCA1敲除小鼠胚胎致死導致BRCA1敲除的精母細胞無法獲得，BRCA1在精母細胞減數分裂中的作用尚不清楚。本項目利用53BP1敲除小鼠雄性可育且可以拯救BRCA1敲除小鼠胚胎致死這一特點，獲得了BRCA1-53BP1雙敲除小鼠，並用其研究了BRCA1在精母細胞減數分裂中的作用。BRCA1-53BP1雙敲除雄性小鼠不育，精母細胞減數分裂停滯在早粗線期，XY小體不能完全形成。機制研究發現BRCA1缺失對精母細胞減數分裂前期常染色體上的雙鏈斷裂修復無影響，但關鍵信號傳導蛋白ATR不能從性染色體軸擴散到整個性染色體上，造成粗線期性染色體的沉默出現障礙從而導致精母細胞凋亡。本項目揭示了BRCA1在精母細胞減數分裂中的重要作用，深化了我們對精母細胞減數分裂中DNA雙鏈斷裂修復與染色體沉默機制的認識。
