《BRCA1及其功能調控途徑在胃癌個體化療中的評價》是依託南京大學，由魏嘉擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：BRCA1及其功能調控途徑在胃癌個體化療中的評價
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：魏嘉
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
基於BRCA1 mRNA表達水平選擇化療藥物的個體化療模型已被大樣本、前瞻性的臨床試驗證明切實可行並可提高化療療效，延長患者生存期。RAP80及RNF8通過泛素化調節BRCA1在DNA修復途徑中的功能。申請人在前期研究工作中發現：聯合RAP80及BRCA1可更加精確地預測化療療效。SUMOylation於兩月前被報導為除泛素化以外調節BRCA1功能的另一途徑，其關鍵基因PIAS1/PIAS4在DNA損傷修復途徑中起著至關重要的作用。本項目擬通過體外藥物敏感實驗及基因mRNA及蛋白表達水平的檢測，分析BRCA1及其功能調控相關基因(RAP80,RNF8,CtIP,PIAS1,PIAS4)與胃癌常用化療藥物敏感性的關係；同時在有隨訪資料的胃癌組織中進行驗證相關分子表達水平及其與化療預後的關係，尋求胃癌個體化療的更為精確預測分子指標，為其可能的臨床套用提供客觀依據，並期得以推廣。
結題摘要
本項目在申請人前期發現DNA損傷修復關鍵基因BRCA1預測在惡性腫瘤化療療效及預後中所起的關鍵作用基礎上，針對BRCA1功能調控途徑（泛素化及SUMOylation）的關鍵分子，利用原代腫瘤組織體外三維培養藥物敏感性檢測，在體外評價各基因水平與藥物敏感性的關係。體外部分研究結果發現：BRCA1的表達水平與腫瘤細胞鉑類化療敏感性呈負相關，即表達水平越高，鉑類敏感性越差。然而，BRCA1的表達水平卻與紫杉類藥物的敏感性呈正相關。而BRCA1調控途徑各分子卻未見相對應的相關性。在此基礎上，申請者團隊將上述成果向臨床轉化：對申請人單位1760例胃癌患者進行篩選，挑選出接受鉑類及紫杉類藥物化療並有完整隨訪資料的胃癌患者204例，對其預後進行了長達3年的隨訪，分別檢測BRCA1泛素化及SUMOylation調控途徑所涉及關鍵基因表達水平，並將其與患者對化療的敏感性及預後進行相關性分析，得出以下結論：根據BRCA1及其功能調控途徑PIAS家族成員PIAS1及PIAS4表達水平可以預測接受紫杉類藥物化療胃癌患者的預後：高表達BRCA1的患者接受紫杉類藥物化療後，其中位生存時間為25.8月，而較BRCA1低表達的患者的中位生存時間提高了2.5倍。類似的現象也存在與PIAS1及PIAS4的表達水平與胃癌患者的預後之間的關係中。通過該項目的研究發現與臨床證實，首次為個體化治療在胃癌的推廣套用提供了科學依據。在該課題研究成果基礎上，申請者計畫在胃癌腫瘤組織及對應正常組織進一步檢測DNA損傷修復途徑BRCA1上游分子、BRCA1互動網路分子、HIPPO途徑關鍵分子及效應單元等關鍵基因表達，篩選腫瘤特異表達基因，尋找與鉑類及紫杉類藥物敏感性相關的療效預測分子組合，該項目已獲得2013年國家自然科學基金青年-面上連續項目資助。
