BDNFMet基因多態性影回響激反應性及其機制研究

《BDNFMet基因多態性影回響激反應性及其機制研究》是依託山東大學，由於卉擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：BDNFMet基因多態性影回響激反應性及其機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：於卉
• 依託單位：山東大學

中文摘要

應激是精神疾病的主要危險因素，不同個體對應激的反應性不同，表明遺傳因素在其中發揮一定作用。BDNF作為腦內分布最廣的神經營養因子，對神經元的存活、分化、生長具有重要作用，並參與調節個體的應激反應性和相關精神疾病。研究發現人群中存在BDNFMet基因多態性，但此多態性增高還是降低個體的應激反應性存在矛盾報導。我們最近發現輕度應激後與野生型小鼠相比，BDNFMet/Val小鼠血漿ACTH及皮質酮水平增高，抑鬱樣行為增多，提示BDNFMet基因變異個體對應激刺激更敏感。在此基礎上，本項目擬以BDNFMet/Val小鼠為研究對象，運用行為學、形態學及分子生物學方法，深入研究BDNFMet基因變異導致的應激相關行為學表型，探討這些行為學表型的大腦結構基礎和分子機制，並通過藥物干預糾正行為學表型。這有助於深入認識BDNFMet基因多態性影回響激反應性的機制，藥物治療研究為臨床相關疾病的治療提供新思路。

結題摘要

BDNF作為腦內分布最廣的神經營養因子，對神經元的存活、分化、生長具有重要作用，並參與調節個體的應激反應性。研究發現人群中存在BDNFMet基因多態性，但是BDNFMet基因多態性是否改變個體對應激的敏感性仍然不清楚。我們發現輕度應激後與野生型小鼠相比，BDNFMet/Val小鼠下丘腦CRHmRNA，血漿ACTH及皮質酮水平增高，提示應激後BDNFMet/Val小鼠HPA軸過度激活。套用蔗糖水偏好實驗及強迫游泳實驗發現，應激後與野生型小鼠相比，BDNFMet/Val小鼠抑鬱樣行為增加。利用曠場實驗、高架十字迷宮實驗發現，應激後與野生型小鼠相比，BDNFMet/Val小鼠焦慮樣行為增加。抑鬱症患者常伴有學習記憶的損壞，因此我們檢測應激後BDNFMet/Val小鼠的學習記憶能力。結果發現應激後BDNFMet/Val小鼠與野生型小鼠空間記憶均受損，兩種基因型小鼠之間沒有差別。T迷宮實驗發現，應激後與野生型小鼠相比，BDNFMet/Val小鼠工作性記憶受損。以上結果提示BDNFMet/Val小鼠對應激導致的工作性記憶受損更敏感。 我們進一步檢測了海馬、前額葉、杏仁體腦區BDNF mRAN與蛋白水平。結果發現，與野生型小鼠相比，在前額葉腦區，應激後BDNFMet/Val小鼠BDNF mRAN與蛋白水平顯著降低，而在杏仁體腦區，BDNF mRAN與蛋白水平顯著升高。利用高爾基染色，結果發現與野生型小鼠相比，在前額葉腦區，應激後BDNFMet/Val小鼠神經元頂樹突棘密度顯著降低，而在杏仁體腦區，神經元頂樹突棘密度顯著升高。提示，應激誘導前額葉、杏仁體的BDNF水平及樹突棘密度的改變可能與應激後BDNFMet/Val小鼠工作性記憶受損及焦慮樣行為增加有關。 最後，為了糾正應激後BDNFMet/Val小鼠的抑鬱樣行為，我們套用5-羥色胺再攝取抑制劑氟西汀與去甲腎上腺素再攝取抑制劑地昔帕明兩類抗抑鬱藥。結果發現地昔帕明可以糾正應激後BDNFMet/Val小鼠的抑鬱樣行為，而氟西汀則沒有效果，提示套用去加腎上腺素再攝取類抑制劑可能對BDNFMet基因多態性的人群抗抑鬱效果更好。進一步研究發現，這可能與BDNFMet/Val小鼠中縫核5-羥色胺轉運體表達降低，而藍斑核去甲腎上腺素轉運體表達增高有關。