《BDNF與CRHR1在早年應激損害小鼠海馬可塑性中的調控作用》是依託北京大學，由司天梅擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：BDNF與CRHR1在早年應激損害小鼠海馬可塑性中的調控作用
- 項目負責人：司天梅
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
早年應激可影響海馬發育與可塑性，損害認知功能與行為，是某些精神疾病如抑鬱症和焦慮症的重要風險因素。然而，早年應激負面作用的分子神經生物學機制尚需深入研究。近年研究結果提示，早年應激可能影響BDNF-TrkB系統與CRH-CRHR1系統的表達與功能。然而，二者在海馬內是否存在相互作用、二者如何參與早年應激的不良影響尚未明確。本項目以我們前期工作為基礎，研究早年應激對海馬BDNF與TrkB受體表達的影響。同時，結合條件性海馬BDNF敲除小鼠，研究早年應激與早期BDNF敲除對海馬錐體神經元形態可塑性與海馬相關行為的影響。在此基礎上，探討CRH-CRHR1信號通路對BDNF-TrkB系統的調控作用及二者在早年應激損害海馬形態與功能可塑性中的作用機制。本研究預期初步闡明BDNF與CRHR1在早年應激對海馬形態與功能負面影響中的作用。本研究結果將有助於深入理解早年應激相關認知障礙及抑鬱症的病理學機制。
結題摘要
早年應激可影響海馬發育與可塑性，損害認知功能與行為，是某些精神疾病如抑鬱症和焦慮症的重要風險因素。然而，早年應激負面作用的分子神經生物學機制尚需深入研究。近年研究結果提示，早年應激可能影響BDNF-TrkB信號系統的表達與功能。然而，海馬內BDNF-TrkB信號系統是否參與早年應激的不良影響尚未明確。基於課題組前期研究，我們首先選用早年限制性築窩材料與墊料小鼠應激模型，通過行為學與分子生物學技術，考察早年應激對成年小鼠海馬DG依賴認知功能及海馬齒狀回BDNF等多種神經營養因子表達的影響；其次，藉助轉基因小鼠與腦區定位給藥技術，特異性下調或上調DG區BDNF水平，探討BDNF在早年應激所致認知損害中的作用；最後，利用全身或腦區定位給予TrkB受體拮抗劑或激動劑，深入闡釋BDNF參與早年應激負性效應的分子機制。 結果發現：1. 早年應激破壞了成年小鼠海馬DG依賴空間辨別記憶和空間工作記憶能力，而對通過曠場實驗評估的焦慮樣行為無顯著影響；2. 早年應激下調了海馬DG區BDNF表達水平，而對其他神經營養因子的含量未觀察到顯著影響；3. 藉助Cre依賴的bdnf敲低小鼠，特異性下調DG區BDNF表達水平，模擬了早年應激對認知的破壞作用；4. 利用腦區給予外源性BDNF模擬肽，特異性上調DG區BDNF水平，逆轉了早年應激所致空間學習記憶的損害，進一步驗證了BDNF在早年應激負性影響中的參與作用；5. 經腹腔和DG區定位給予TrkB受體拮抗劑ANA-12，均破壞了小鼠海馬依賴的空間學習記憶能力，模擬了應激的效應；6. 早年應激對認知功能的損害作用可被腹腔或DG區定位給予TrkB受體激動劑7，8-Dihydroxyflavone（7,8-DHF）所逆轉，進一步提示BDNF可能通過作用於TrkB受體而介導早年應激損害小鼠齒狀回依賴的認知功能。上述結果提示，BDNF-TrkB信號系統參與了早年應激所致齒狀回依賴認知功能損害的病理機制，本研究為尋求抑鬱症等應激相關精神疾病干預的新靶點提供實驗依據。
