《B7-H1作為分子盾在急性白血病細胞上的抗凋亡效應研究》是依託北京大學，由楊申淼擔任負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：B7-H1作為分子盾在急性白血病細胞上的抗凋亡效應研究
- 項目負責人：楊申淼
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
探索發現更多具有預後價值的分子對於細化完善急性白血病危險度分層系統，進一步指導治療具有重要意義，並可能為治療提供新的靶點。部分人急性白血病細胞上存在B7-H1分子的高表達。國內外包括申請者以往參與的研究顯示B7-H1/PD-1作為分子盾通過B7-H1活化T細胞表面PD-1分子，向T細胞內傳遞負性信號使其失能，參與了白血病的免疫逃逸。本項目擬通過急性白血病細胞上B7-H1分子檢測及患者臨床資料分析對B7-H1在急性白血病的表達規律、預後價值進行深入研究。重點探索以往少數報導在其他腫瘤細胞上發現的分子盾的反向保護機制，即B7-H1可由PD-1活化而向腫瘤細胞內傳遞抗凋亡信號。本項目擬通過體外培養體系研究B7-H1受PD-1、CD80等配體激活促進白血病細胞的抗凋亡作用。本項目還將以急性白血病細胞為靶標，篩選可以調控B7-H1的藥物，以期為急性白血病的治療策略提供新的思路。
結題摘要
伴隨本課題的進展，PD-1和B7-H1阻斷性抗體在多種腫瘤中的顯著臨床療效引起關注成為焦點。但是，急性白血病患者白血病細胞上B7-H1表達的意義並不明確。並且PD-1/B7-H1的阻斷性治療在急性白血病的前期臨床探索並未獲得如同治療其他實體腫瘤以及某些類型淋巴瘤類似的明顯效果。 為此，本課題組對急性白血病的危險度分層的最佳化以及B7-H1在急性白血病的臨床意義作了深入研究。研究內容包含如下幾個方面：1. 急性白血病細胞B7-H1在mRNA水平以及靜干擾素-γ刺激前後蛋白水平表達的相關性研究。2. B7-H1mRNA以及分子表達與急性白血病患者預後相關性的前瞻性佇列研究。3.最佳化急性白血病患者危險度分層的研究。4. B7-H2、B7-H3在急性白血病表達意義的研究。重要結果包括：1.成功完成了對急性髓性白血病(AML)具有預後意義的B7-H1參數的篩選工作。首次報導AML白血病細胞上B7-H1mRNA水平高於0.068與B7-H2mRNA高於3.6是誘導化療後是否可以獲得早期完全緩解的兩個獨立預後因素。首次發現具有良好預後遺傳學改變的CBF-AML以及正常核型伴有NPM1陽性的AML患者B7-H1mRNA表達水平顯著降低。而B7-H2mRNA與遺傳學特點無關。體外研究顯示B7-H1與化療耐藥有關。2.急性淋巴細胞白血病(ALL)細胞上B7-H1mRNA以及干擾素-γ刺激前後表達與預後無關。3.首次報導Ph染色體陰性的急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）細胞上CD20分子的表達水平是B-ALL患者可以獲得持續3個月CR1的獨立不良預後因素。CD20陽性Ph陰性的B-ALL患者即使獲得持續3個月的CR1，進一步化療鞏固強化仍然預後不良。首次報導在CR1進行異基因造血幹細胞移植可以克服CD20表達帶來的不良結果。本課題的結果有助於理解B7-H1在AML細胞上表達的意義和作用機制。B7-H1可能參與了如化療敏感性調控等機制而不是單純促進PD-1活化抑制殺傷T細胞功能這一途徑在AML中發揮作用。因此也可能是PD-1/B7-H1通路阻斷治療AML效果不著的部分原因。本課題成功完成了計畫的急性白血病危險度分層最佳化的目標。進一步B7-H1以及B7-H2的機制性研究還在進行中。
