AS160在葡萄糖代謝穩態調控中的功能及作用機理研究

《AS160在葡萄糖代謝穩態調控中的功能及作用機理研究》是依託南京大學，由陳帥擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：AS160在葡萄糖代謝穩態調控中的功能及作用機理研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：陳帥
• 依託單位：南京大學

項目摘要

AS160是一種含多功能域的RabGAP蛋白，在身體葡萄糖代謝穩態調控中起著重要作用。AS160缺失會導致骨骼肌和脂肪中GLUT4表達顯著下降，這在臨床上會導致二型糖尿病，而在AS160基因敲除小鼠中也會引起胰島素抵抗。但AS160缺失導致GLUT4表達下降的原因並不清楚。我們最近利用基因敲入技術在小鼠體內通過引入R917K點突變使AS160的GAP活性喪失，前期工作證明了AS160通過其GAP活性調控GLUT4的表達。因此我們提出如下工作假設：AS160蛋白通過其GAP功能控制下游Rab-X調控骨骼肌和脂肪中GLUT4蛋白內吞後與溶酶體融合降解的過程，從而調控GLUT4蛋白的表達水平，進而調控全身葡萄糖代謝穩態。本申請擬通過製備和深入分析AS160R917K基因敲入和Rab-X基因敲除小鼠來研究上述工作假設。本研究將有助於闡明葡萄糖代謝穩態調控的新的分子機制，以及它們與二型糖尿病的關係。

結題摘要

AS160是一種含多功能域的RabGAP蛋白，調控身體葡萄糖代謝穩態。臨床上AS160缺失會導致2型糖尿病，在小鼠中全身性敲除AS160也會引起胰島素抵抗。但對於AS160調控葡萄糖代謝穩態的分子機制目前認識尚不完全。因此，本項目中我們通過製備分析骨骼肌特異性AS160敲除小鼠以及AS160-R917K基因敲入小鼠（GAP活性喪失），發現骨骼肌AS160缺失或其GAP失活導致小鼠餐後高血糖和高胰島素血症，其分子機制是AS160通過其GAP功能調控骨骼肌GLUT4蛋白內吞後與溶酶體融合降解，AS160缺失或GAP失活促進溶酶體降解GLUT4蛋白，引發骨骼肌胰島素抵抗、進而造成全身葡萄糖代謝紊亂。AS160作為一種GAP蛋白調控下游多種Rab小G蛋白，其中包括Rab8a，在骨骼肌細胞系中Rab8a調控GLUT4胞內運輸。我們通過製備分析骨骼肌特異性Rab8a敲除小鼠，發現骨骼肌中Rab8a並不調控葡萄糖代謝；相反，Rab8a調控骨骼肌中脂肪酸吸收氧化，特異性敲除Rab8a導致骨骼肌攝取脂肪酸能力顯著降低，進而導致血脂升高，引發肝臟中脂質異位積累，產生脂肪肝。本研究闡明了骨骼肌中糖脂代謝穩態新的分子調控機制，為代謝綜合徵治療提供新靶點和新思路。