《AR/let-7及其下游分子對ER-AR+乳腺癌幹細胞生長的調控機制》是依託天津醫科大學，由牛昀擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：AR/let-7及其下游分子對ER-AR+乳腺癌幹細胞生長的調控機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：牛昀
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
雄激素受體（AR）表達於70%以上的乳腺癌，而且AR陽性病例的臨床過程和預後比AR陰性者好；相對於雌激素受體（ER），AR在臨床和基礎研究中一直是被忽視的領域；臨床雄激素可輔助治療乳腺癌但有高度的病例選擇性且副作用大，為此我們在前期研究中從雄激素刺激使AR活化的下游分子中尋找可能控制乳腺癌細胞生長的治療靶點。結果發現ER陰性AR陽性乳腺癌細胞系經雄激素刺激AR活化後增殖受抑制，細胞周期阻滯於G1/S期，miRNA晶片分析發現let-7明顯上調，並經過驗證。let-7是調節乳腺癌幹細胞生長的重要分子，本項目擬通過細胞三維立體培養、免疫共沉澱、染色質免疫沉澱、RNA干擾、基因克隆等技術在細胞水平、動物體內及人體水平研究AR活化信號通過上調let-7抑制乳腺癌幹細胞生長的可能性及其分子途徑，研究結果可能從AR/let-7的下游找出控制乳腺癌幹細胞生長的分子靶標，有助於臨床病例選擇和個體化治療。
結題摘要
對“AR/let-7及其下游分子對乳腺癌幹細胞生長的調控機制”進行探討。在乳腺癌細胞系中分析激活的AR對癌細胞生物學行為的影響及其機制；在ER+AR+乳腺癌細胞系中利用慢病毒載體下調AR後，分析癌細胞乾性細胞生長比例及乾性標誌物的表達，並在體內裸鼠異位種植實驗和臨床樣本分析中進行驗證。結果提示：（1）DHT激活的AR通過轉錄正調控上調let-7a及其下游分子抑制AR陽性乳腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲；（2）AR陽性的乳腺癌細胞系MCF-7下調AR表達後，可增加癌細胞的乾性；（3）臨床浸潤性導管癌組織樣本分析提示AR的表達情況與乳腺癌細胞乾性CD44(+)/24(-/low)的表達及let-7a的表達情況呈正相關，let-7a陰性和腫瘤細胞具有乾性分化的患者預後更差；AR在ER陽性的乳腺癌中影響患者的預後，提示AR在ER陽性的乳腺癌中可能通過對let-7a直接進行轉錄性正調控，而影響癌細胞的乾性。（4）MTA1則在ER陰性的乳腺癌中預示不良預後，提示ER陰性乳腺癌中AR/HER2的相互作用有可能通過MTA1分子調節腫瘤細胞的惡性行為，其機制有待進一步深入探討。
