《APP-NCAM選擇性相互作用調節神經突生長的分子機制研究》是依託東南大學，由陳克平擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：APP-NCAM選擇性相互作用調節神經突生長的分子機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：陳克平
- 依託單位：東南大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
阿爾茨海默氏病(AD)患者腦組織內澱粉樣斑塊主要成分為Aβ。大量的研究主要關注Aβ的病理生理功能，對其前體蛋白APP的正常生理功能知之甚少。APP的功能研究對AD治療具有重要意義。神經細胞粘附分子（NCAM）在神經再生、神經突生長、跨膜信號的傳導、學習和記憶等方面均起著一定的作用。我們的前期工作首次發現APP與NCAM存在選擇性相互作用，並且兩種蛋白共表達時可以顯著提高MAPK信號通路中ERK磷酸化水平。據此，我們推測此相互作用參與了神經突生長發育的調控。本項目擬在預實驗結果基礎上，以海馬神經元、PC12細胞及基因敲除小鼠等為研究對象，採用分子生物學、細胞生物學、遺傳學等多種技術觀察APP與NCAM相互作用對神經突生長發育的調控，並探討了參與其中的信號通路。這將使我們更深入理解APP正常的生理功能及其在神經系統疾病中扮演的角色，並為AD的藥物研發提供新的靶點，為AD的治療提供新的思路。
結題摘要
阿爾茨海默氏病(AD)患者腦組織內澱粉樣斑塊主要成分為Aβ。大量的研究主要關注Aβ的病理生理功能，對其前體蛋白APP 的正常生理功能知之甚少。APP 的功能研究對AD 治療具有重要意義。神經細胞粘附分子（NCAM）在神經再生、神經突生長、跨膜信號的傳導、學習和記憶等方面均起著一定的作用。課題組發現APP 與NCAM 存在選擇性相互作用，並且兩種蛋白共表達時可顯著提高MAPK 信號通路ERK 磷酸化水平。因此這種相互作用可能通過調控MAPK 信號通路，從而參與AD發生髮展。採用基因敲除、基因敲入鼠與基因表達PCR晶片等技術，本項目主要研究APP與NCAM-140相互作用對APP水解代謝的調控；這種相互作用對神經突生長發育的調控及對MAPK信號通路信號分子的調控。研究結果表明：1.APP與NCAM的胞內段調控了這種選擇性相互作用；2.這種相互作用可調節APP水解代謝即Aβ40與Aβ42的生成；3.無論在PC12E2細胞系還是野生型小鼠中均發現，APP與NCAM-140共存時可促進神經突生長發育。利用基因敲除與基因敲入鼠也證實在APP與NCAM-140共存時，原代海馬神經元的神經突生長發育明顯增強；4.利用基因表達譜PCR晶片研究MAPK信號通路，APP與NCAM-140共轉至HEK293細胞，除引起MAPK8、MAP2K4與MAP2K6表達變化外，還可引起FASLG表達顯著變化。APP與NCAM-140相互作用促進神經突生長發育以及引起FASLG表達變化的研究結果，為AD的研究開闢了新的視角，將使我們更深入理解APP 正常的生理功能及其在神經系統疾病中扮演的角色，並為AD 的藥物研發提供新的靶點，為AD 的治療提供新的思路。
