《AMP脫氨酶2基因調節肝糖脂質代謝的分子機制研究》是依託汕頭大學，由程繼東擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：AMP脫氨酶2基因調節肝糖脂質代謝的分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：程繼東
- 依託單位：汕頭大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
以肝臟為中心的糖脂質代謝紊亂是代謝綜合徵最基本的病理生理學變化，通過調控肝糖脂質代謝來預防和治療代謝綜合徵，是該領域最引人注目的研究熱點。AMP代謝是影響肝糖脂質代謝的重要環節, 磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)在細胞糖脂質代謝中發揮著關鍵的作用，已是糖尿病治療的靶點。AMP脫氨酶（AMPD）是調節AMP分解代謝和核苷酸代謝的關鍵酶，AMPD2基因主要在肝臟中表達，它如何調節肝細胞內的糖脂質代謝、與AMPK激活的關係的影響尚無研究。本研究利用國際上首次被敲除AMPD2基因的小鼠，在發現體脂肪堆積減少表型的研究基礎上，通過表型分析，藥物刺激，食物誘導，代謝相關基因篩選，基因過表達等技術，在分子，細胞和個體水平，對AMPD2基因在肝核苷酸代謝和糖脂質代謝調節的關係、AMPK激活、糖脂質代謝相關的分子通路以及在糖脂質代謝調節網路中的作用進行深入研究，為預防和治療代謝綜合徵提供新的理論。
結題摘要
調節肝臟為中心的糖脂質代謝紊亂，減少脂肪合成，抑制肝糖產生是防治代謝綜合徵最基本的手段。AMP的代謝是肝糖脂質代謝的關鍵影響因子,AMP不僅與ATP相關性能量維持、DNA和RNA合成等核苷酸代謝相關。本項目我們通過研究肝AMP分解酶AMPD2揭示了肝糖脂質代謝的新機制。本項目緊密的把握了該研究領域最新的國內外研究動態和進展，除對AMPD2的肝糖脂肪代謝及其相關機制進行探索外，亦對相關能量代謝調節酶AMPK的代謝影響及肝病中的作用進行了探索和深入研究。我們按計畫完成了以下主要內容：完成AMPD2基因敲除小鼠的病理組織分析和一般病理表型分析;AMPD2基因敲除小鼠的核苷酸代謝，AMPK激活及糖脂質代謝變化研究。發現基因敲除小鼠的肝組織中AMP量增加;飽食和絕食的情況下血糖水平和胰島素水平都發生了減少;肝臟組織中AMPK磷酸化和ACC磷酸化水平增高。完成了AMPD2敲除小鼠脂肪組織，肝臟組織的糖脂肪代謝相關變化的研究；血液中脂肪代謝相關因子的分析；胰島素抵抗的相關分析；發現AMPD2基因的敲除鼠對高脂肪食物誘導的脂肪代謝紊亂及胰島素抵抗具有治療作用。研究了AMPD2敲除小鼠的代謝表型變化及其分子機制。發現AMPD2基因敲除鼠肝組織中PPAR-γ，PGC-1β表達被抑制，leptin-R基因表達被高調，肝細胞糖產生能力顯著下降。 基與我們發現AMPD2敲除小鼠的肝組織中AMPK激活及其相關變化。為了進一步研究AMPK的在肝細胞中的分子機制，我們用人的肝癌組織標本及其人肝來源的細胞株，通過經典的AMPK激活劑激活AMPK，觀察到AMPK激活與臨床肝癌的生長增殖呈負相關，並發現AMPK激活可以在體外抑制肝癌細胞的增殖及細胞周期。 該研究表明，AMPD2在肝糖異生，脂肪堆積及胰島素抵抗中擔當了關鍵的調節作用。我們的研究顯示AMPD2是一個肥胖、胰島素抵抗和糖尿病的新的治療靶點。本工作發現AMPD2及其交叉談話調節蛋白酶AMPK可以調節肝糖脂代謝及肝癌的過程，提示AMPD2在肝病學領域的新功能和作用，具有直接的理論意義。此外，由於該研究屬於探索性研究，研究過程中遇到的某些問題需要深入探討、有些結果需要進一步確證。 該項目培養碩士研究生9名，博士研究生1名，博士後研究員1名，青年教師3名，發表國核心心期刊文章3篇，SCI論文3篇，正在投稿文章2篇，並申請相關課題3項。
