ADAM17—一個潛在的神經病理性痛調控分子

《ADAM17—一個潛在的神經病理性痛調控分子》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由孫焱芫擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：ADAM17—一個潛在的神經病理性痛調控分子
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：孫焱芫
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

中文摘要

神經病理性疼痛的發生機制十分複雜。我們近期的研究結果發現：一個新的信號傳導通路-Notch信號通路參與了神經病理性痛信息傳遞與調控；在SNI大鼠DRG上，伴隨Notch1水平的下調，一種作用於Notch信號分子的金屬蛋白水解酶-ADAM17，表達明顯增強。有研究表明ADAM17不僅在中樞神經系統發育過程中通過調節表皮生長因子受體參與神經幹細胞的增殖和分化；也參與膠質細胞的激活、突觸重塑和神經再生等神經可塑性改變。其作用底物涉及TNF-a、EGFR、BDNF和Notch受體與配體等眾多與神經病理性痛密切相關的物質，有可能在痛調控網路中發揮多靶點效應。因此本項目擬採用行為學、電生理學、免疫組織化學、各種基因/蛋白表達檢測以及在體siRNA干擾方法，探討ADAM17與多種細胞因子、神經遞質、信號轉導分子以及神經元興奮性之間的相互作用，為推進神經病理性痛的機制研究和尋找治療新靶點提供資料

結題摘要

神經病理性痛臨床治療的瓶頸長期未取得突破性進展，與其機制不清密切相關。本項目首次提出並證實ADAM17是一個影響神經病理性痛信息傳遞與調控的重要金屬蛋白酶，研究發現：① ADAM17在正常大鼠脊髓背角和背根節僅有少量表達，且在與痛信息傳遞密切相關的星形膠質細胞、小膠質細胞和神經元上均有分布；神經損傷後ADAM17的表達顯著增強，並且持續時間與神經病理性痛發生髮展的時程接近。從形態學角度獲得了ADAM17參與調控神經病理性痛的重要證據；② 外源性ADAM17可顯著降低大鼠熱和機械痛閾值，提示ADAM17能直接參與大鼠痛行為的調節；ADAM17抑制劑Xpro®1595不僅能顯著抑制神經損傷誘導的ADAM17表達增高，而且對已經發生的機械性痛敏具有劑量依賴樣翻轉作用，提示通過抑制ADAM17，可明確改善神經損傷所誘導的病理性痛；還發現通過腺病毒ssAAV9-shADAM17在體干擾ADAM17，可顯著抑制大鼠神經熱和機械性痛敏的發生和發展。從功能學角度獲得了ADAM17參與調控神經病理性痛的重要證據；③ 神經損傷後ADAM17表達增強的同時，伴隨有Notch信號分子的表達下調，在神經損傷前給予ADAM17抑制劑能夠有效地降低小膠質細胞和星形膠質細胞的激活以及TNF-alpha、 IL-1beta、IL-6的釋放，證實ADAM17可能通過直接或間接作用於脊髓膠質細胞、疼痛炎性因子以及 Notch信號分子等多種途徑，參與神經病理性痛信息的傳遞與調節。本研究為神經病理性痛的機制研究和尋找神經病理性痛治療的新靶點提供了有價值的資料。