《ACE基因多態性與BR受體異構在DKD疾病進展中的機制》是依託南昌大學，由徐高四擔任項目負責人的地區科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：ACE基因多態性與BR受體異構在DKD疾病進展中的機制
- 項目類別：地區科學基金項目
- 項目負責人：徐高四
- 依託單位：南昌大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
血管緊張素轉換酶（ACE）與緩激肽受體（BR）基因影響糖尿病腎病（DKD）進程。已知ACE基因II比DD型對ACEI反應顯著，DKD者蛋白尿分別下降51.5%和7.7%。我們前期研究表明，培哚普利（一種ACEI）聯合胰激肽原酶可顯著降低DKD者蛋白尿，改善模型鼠足細胞損傷。但這兩種藥物的協同機制，特別是ACE基因多態性與BR組合的內在聯繫卻鮮見研究。故提出假說：ACE基因II型與B2R組合型，可激活BR受體下游信號，緩解病程，達到協同效應。為驗證該假說，本研究通過轉基因技術，建立ACE基因II、ID與DD型DKD模型，採用腎小球電鏡、免疫組化，流式細胞術，雷射共聚焦，實時定量PCR，電泳凝膠流動轉移實驗，Western免疫印跡，及放射免疫等方法，從分子、細胞和動物模型水平探討ACE多態性與BR組合對DKD預後的機制，以及不同基因型對ACEI、胰激肽原酶干預的差異，為DKD治療提供新的思路。
結題摘要
在本研究體內外實驗結果已清晰地展示出ACE I/D和BDKRB2 + 9/- 9多態性在糖尿病腎病中的作用。相對於ACE II-B2R - 9bp基因型，ACE II-B2R + 9bp，ACE DD-B2R + 9bp或ACE DD-B2R - 9bp基因型均引起糖尿病相關的常見代謝指標的顯著變化，其中包括24小時尿蛋白，Alb，Chol，TG，LDL，ALT，AST，Scr增加和HDL降低。在腎組織中，ACE II-B2R + 9bp，ACE DD-B2R + 9bp或ACE DD-B2R-9bp基因型加重了糖尿病腎病的病理變化，其中包括氧化損傷、炎症反應、腎小球損傷、膠原蛋白沉積和GBM增厚。此外，ACE II-B2R + 9bp，ACE DD-B2R + 9bp或ACE DD-B2R - 9bp基因型還增強了高糖誘導的一些改變，如炎症反應、線粒體功能障礙和體外細胞凋亡，它們可能是通過氧化應激介導的線粒體凋亡來增強的。特別是在本研究中，最顯著的改變僅在ACE DD-B2R + 9bp基因型糖尿病小鼠或在高糖培養下的ACE DD-B2R + 9bp基因型小鼠的足細胞中可觀察到，這表明了在糖尿病腎病進展中ACE DD或B2R + 9bp的遺傳風險性。除了證明在糖尿病腎病進展中ACE DD或B2R + 9bp基因型的遺傳風險性外，也需尋求其潛在的機制。ACE II-B2R + 9bp，ACE DD-B2R + 9bp或ACEDD-B2R - 9bp基因型與ACE II-B2R-9bp基因型相比時，有一個促進因素可能分別不可思議地增加STZ糖尿病模型和高糖培養的正常足細胞的炎症分布。最近有報導說ACE I/D多態性與絕經後婦女的腎上腺活性和全身炎症反應有關係，這提示我們除了ACE II-B2R − 9bp基因型的STZ糖尿病小鼠和分離的足細胞外，之所以ACE II-B2R + 9bp、ACE DD-B2R + 9bp或 ACE DD-B2R − 9bp基因型的炎症標誌物顯著增加，至少部分原因可能是由於ACE I/D多態性介導的炎症反應。MU等人揭示了雷米普利對已行動脈旁路移植術的冠心病患者的抗炎性損傷的保護作用，但這種作用與ACE I/D多態性無關。或者不同基因型對應的炎症分布所致的改變是否顯著可歸因於BDKRB2+ 9/- 9多態性。
