《ABC轉運體基因多態性和肺癌易感性的關聯研究》是依託復旦大學，由汪海健擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：ABC轉運體基因多態性和肺癌易感性的關聯研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：汪海健
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
菸草特異致癌物NNK是肺癌的重要致病因素，其代謝處置和效應途徑中的基因多態性能夠影響肺癌的發生。我們之前已發現了NNKⅠ相氧化酶基因和受體基因的功能多態性與肺癌易感性關聯，並且已建立了中國漢族人群NNK Ⅲ 相轉運解毒途徑中主要ABC轉運體基因的單倍型結構和自然選擇模式。在本課題中，我們將首先基於北方漢族和南方漢族兩個獨立人群的病例對照研究，分析ABCB1、ABCC1和ABCG2基因的SNP和單倍型與肺癌易感性的關聯，並系統考量NNK代謝酶、受體和轉運體基因多態性對肺癌發生的影響，以及基因與基因、基因與吸菸的互動作用；同時，將分析我們已發現的ABCB1基因調控區進化上受正選擇並對肺癌發生可能有保護作用的SNP對基因表達調控的功能影響。本工作旨在更深入認識NNK的肺癌病因學意義，為吸菸相關肺癌的預防與預警提供更科學全面的依據。
結題摘要
本課題研究目標有兩個：其一為鑑定菸草主要致癌物NNK的Ⅲ相轉運體ABC轉運體基因多態性與肺癌易感性的關聯，其二為闡明ABCB1基因調控區SNP位點對基因表達調控的功能意義。我們首先在南方漢族人群分析了ABCB1和ABCC1基因多態的肺癌病因學意義，發現它們的3’UTR常見SNP與肺癌易感性關聯，此工作發表在美國癌症協會官方雜誌上並得到該協會的新聞評述(Wang et al: Cancer 2009)。接著我們在北方漢族人群中重點分析了ABCB1多個功能候選位點與肺癌發生的關係，發現它啟動子區位點對肺癌發生有保護作用，基於細胞的功能實驗也初步驗證了該位點可影響轉錄因子GATA對ABCB1的轉錄調控，更重要的，該SNP和我們之前報導的NNKⅠ相氧化酶CYP2A13的對肺癌有保護作用的功能變異Arg257Cys（Wang et al: Cancer Res 2003），對肺癌保護呈現出顯著的基因互動作用。從而我們提出的假設得以支持：我們之前觀察到的ABCB1基因經歷的達爾文正選擇（Wang et al: Ann Hum Genet 2004; Wang et al: Pharmacogenet Genomics 2007），其功能意義可能是對肺癌等外源化合物環境暴露相關疾病提供了化學防禦作用，而且NNK的代謝處置相關的Ⅰ相氧化酶和Ⅲ轉運體基因多態可以協同地影響肺癌的發生。此部分工作目前在總結和投稿中。作為對本課題的相關拓展研究，我們還探討了抗凋亡相關多藥耐藥基因MCL1啟動子插入變異的功能，發現此插入多態增強基因表達，阻滯細胞周期和抑制增殖，並在非吸菸人群中對肺癌發生有保護作用（Cancer 2012；通訊作者）；我們還發現ER靶點基因PBF啟動子區VNTR多態影響基因表達並與ER陽性乳腺癌易感性關聯（Cancer Sci 2012；通訊作者）。在本課題相關的工作框架下，我們共發表第一或責任作者SCI研究論文3篇，SCI影響因子共14.27，培養博士生1名、碩士生2名，課題負責人獲得了基金委第二個面上項目，和上海市浦江人才、上海市科技啟明星（跟蹤）及普林斯頓高等研究院求是研究學者等人才項目的支持。
