《A20介導的RIP泛素化在肝癌細胞對TRAIL耐受中的作用機制研究》是依託吉林大學，由呂國悅擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：A20介導的RIP泛素化在肝癌細胞對TRAIL耐受中的作用機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：呂國悅
- 依託單位：吉林大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TRAIL)通過死亡受體途徑誘導的細胞凋亡是體內天然抗腫瘤的重要機制，TRAIL 耐藥是肝癌預後不良的重要原因。本項目在前期研究發現對TRAIL耐受的肝癌細胞中，TRAIL傳導凋亡通路上的死亡誘導信號複合物（DISC）中泛素連線酶A20及RIP高表達，並可以檢測到泛素化RIP和Caspase-8裂解受抑的基礎上，通過構建A20及RIP 基因沉默的肝癌細胞模型，進一步研究A20在RIP泛素化中的作用及Caspase-8活化受抑的機制。研究結果能使我們明確泛素酶A20 是導致肝癌細胞對TRAIL耐藥的關鍵分子，並可以利用其表達高低來預測肝癌對TRAIL治療的敏感性，同時可以將其作為生物治療的靶點，逆轉TRAIL的耐受性，並為最終將TRAIL開發成高效低毒的新型靶向藥物提供理論依據。
結題摘要
腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）通過死亡受體途徑誘導的細胞凋亡是體內天然抗腫瘤的重要機制，TRAIL耐藥是肝癌預後不良的重要原因。本項目在前期研究中發現對TRAIL耐受的肝癌細胞中，TRAIL傳導凋亡通路上的死亡誘導信號複合物（DISC）中泛素連線酶A20和RIP高表達，並可以檢測到泛素化RIP和Caspase-8裂解受抑的基礎上，通過構建A20及RIP基因沉默的肝癌細胞模型，進一步研究A20在RIP泛素化中的作用及Caspase-8活化受抑的機制。本項目研究結果表明：肝癌細胞對TRAIL的耐藥水平阻斷在Caspase8 水平。下調A20或RIP表達均通過Caspase 8介導死亡受體傳導通路活化誘導凋亡，並且A20或RIP對抑制 Caspase 8裂解帶的產生至關重要。A20、RIP、Caspase 8共同參與了肝癌細胞對TRAIL的耐藥，並且在A20或RIP缺失的情況下，活化的Caspase 8促使DISC複合體解離從而誘導凋亡。其機制是“A20-RIP-Caspase-8”反應鏈序列調控活化下游caspase-8，活化TRAIL誘導的死亡受體傳導通路來實現的。“A20-RIP-Caspase-8”反應鏈是肝癌凋亡受抑的核心，對其深入研究將有助於早日開展臨床治療。
