《Aβ和tau蛋白分子探針在阿爾茨海默病早期診斷的聯合研究》是依託復旦大學，由管一暉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Aβ和tau蛋白分子探針在阿爾茨海默病早期診斷的聯合研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：管一暉
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
老年斑（SP）和神經纖維纏（NFTs）是阿爾茨海默病（AD）早期病理標誌，Aβ蛋白和tau蛋白活體顯像能直觀、靈敏、特異地分別反應SP和NFTs的變化情況。本課題研製性能優良的Aβ蛋白顯像劑[11C]-PIB和tau蛋白顯像劑[18F]-THK523，進行臨床前相關研究，同時探討其作為Aβ蛋白和tau蛋白顯像劑在AD的潛在價值和套用前景。前期研究提示[11C]-PIB在AD的診斷靈敏度為100%，但一些神經系統疾病和正常老年中亦可見Aβ蛋白沉積，針對Aβ蛋白特異性相對不足，本課題利用特異性tau蛋白顯像劑聯合顯像，高靈敏性Aβ蛋白與高特異性tau蛋白優勢互補，為AD早期診斷，特別是臨床前期AD的檢診提供新方法。本課題將為臨床上以SP和NFTs為主要病理特徵的AD的定量分析、早期診斷和療效監測提供合適的正電子顯像藥物，Aβ蛋白和tau蛋白聯合顯像對AD的早期診斷且提高診斷符合率具有深遠意義。
結題摘要
根據課題研究計畫，自主設計兩種tau蛋白分子探針[18F]-THK523和[11C]-TKF、以及tau蛋白和Aβ蛋白分子耦合探針[18F]-TKP，並建立自動化合成工藝及臨床前相關研究，與Aβ蛋白顯像（[11C]- PIB、[18F]-flutemetamol）聯合套用與比較，為臨床顯像奠定基礎。 1. [18F]-THK52前體經自主改進後，標記率、放化純、比活度有明顯改善，分別為（70±5%；＞90%；2.5 ± 0.5 GBq/µmol），細菌性和內毒素檢測均為陰性。 2. [18F]-THK523在正常C57小鼠的Micro PET顯像符合預期；[18F]-THK523急性毒性研究顯示安全；放射自顯影結果Micro PET相匹配。[18F]-THK523穩定性好、脂溶性好、不帶電荷及血漿蛋白結合率較低且不具有質量濃度依賴性，同時[18F]-THK523為小分子。綜上而言,[18F]-THK523滿足腦顯像劑的基本要求。藥代動力學實驗顯示 [18F]-THK523給藥後2 min具有較高進腦量，特別是海馬區域，隨後快速清除。 3.Tau蛋白顯像劑[11C]-TKF在正常動物體內主要通過膽道代謝，總體進腦量較[18F]-THK523更為理想，並且快速洗脫，急性毒性實驗陰性。 [11C]-TKF標記率約＞40%（無衰減較正），放化純＞95%。 4.自主設計了新型Tau蛋白和Aβ雙靶點分子探針[18F]-TKP（前體THKP和標準品TKPF國內外均沒有報導）。臨床前研究顯示[18F]-TKP是一種靶向研究Aβ蛋白和Tau蛋白的潛在PET顯像劑。進腦量最高在注射[18F]-TKP後2min，其他大多數腦區的分布相似。 5.通過 [11C]- PIB顯像結合腦葡萄糖（FDG）的PET顯像，提取腦認知功能調節的關鍵區域後扣帶回、楔葉、嗅皮層、額葉皮質、內側顳葉及外側顳葉，並分析臨床認知量表MMSE的相關性，比較出MCI人群轉化為AD與MCI未轉化人群腦部FDG代謝的不同，後扣帶回的葡萄糖代謝減低及Aβ蛋白沉積增多的異同在MCI轉化中發揮了關鍵作用，為以後MCI所致AD的早期診斷及治療提供理論依據，減輕AD治療的經濟負擔和社會發揮潛在的價值。 6.臨床前分子影像分析顯示Tau蛋白和Aβ雙靶點聯合顯像優勢互補，在AD早期診斷中提供有效定量分析手段。
