5-HT3受體阻斷藥

5-HT3 受體阻斷藥，是指藥物通過與外周胃腸嗜鉻細胞和中樞的5-HT受體結合，抑制5-HT的釋放及阻斷向嘔吐中樞的衝動傳入，具有抑制嘔吐發生的一類藥物。隨著對5-HT 及其受體在化療藥物所致噁心、嘔吐機製作用中的深入研究, 一系列高選擇性的5-HT3 受體拮抗劑不斷問世, 並逐漸成為目前臨床上化療止吐的主要藥物。

5-HT3 受體阻斷藥通過與外周胃腸嗜鉻細胞和中樞的5-HT受體結合，抑制5-HT的釋放及阻斷向嘔吐中樞的衝動傳入，具有抑制嘔吐發生的一類藥物。隨著對5-HT 及其受體在化療藥物所致噁心、嘔吐機製作用中的深入研究, 一系列高選擇性的5-HT3 受體拮抗劑不斷問世, 並逐漸成為目前臨床上化療止吐的主要藥物。

1. 5-HT3受體阻斷藥的作用機制

體內90%的5-HT存在於胃腸道的嗜鉻細胞中, 而5 -HT3 受體則廣泛存在於外周交感與副交感節後的神經元和腸神經系統的感覺神經元中, 在中樞神經系統中又高度集中於延髓第四腦室兩側閂上方的最後區和孤束核的迷走神經傳入纖維末梢。5 -HT與其受體結合後將信號傳入嘔吐中樞和CTZ 引起嘔吐。所以, 5-HT3受體拮抗劑對胃腸嗜鉻細胞釋放5-HT所致的急性嘔吐具有強有效的止吐作用。但遲發性嘔吐由於存在其他機制, 止吐效果則不十分確切。

2. 5-HT3受體阻斷藥的分類

2.1第一代5-HT3受體阻斷藥

2.1.1昂丹司瓊（Ondansetron，樞復寧）是1986年首個上市的高選擇性 5-HT3 受體拮抗劑，它對化療和放療所致嘔吐療效顯著（有效率為 69%-85%）。該藥具有高選擇性，無錐體外系反應以及神經抑制症狀等副作用。其半衰期約為 3小時，口服後血藥濃度達峰時間為 1.5小時。主要在肝臟代謝，44%-60% 代謝產物經腎臟排泄。在預防中高催吐化療藥物所致嘔吐中，昂丹司瓊推薦劑量為第1天口服16-24mg 或靜脈用8-16mg， 第2-3天8mg bid或16mg qd口服或8-16mg靜脈用。解救性治療推薦劑量為16mg口服或靜脈注射，每天1次。昂丹司瓊靜脈用量不應超過16mg。 大劑量昂丹司瓊可能引起 QT 間期延長。2012 年美國食品藥品管理局 ( FDA) 宣布， 由於考慮到心臟問題風險， 單一靜脈注射32mg 昂丹司瓊已經被撤出市場。

2.1.2格拉司瓊 ( Granisetron)，1991 年在法國上市，該藥是一種高選擇性、高效且作用持久的 5-HT 3 受體拮抗劑，臨床表明化療前30分鐘套用格拉司瓊是預防及減輕胃腸道反應的最佳時間；為高選擇性 5-HT3 受體拮抗劑，半衰期約為9小時，但個體差異較大。大部分藥物在肝臟由肝微粒體酶 P4503 A 代謝，8-9%的原形藥物及 70% 代謝產物從尿中排出，其餘以代謝物形式從糞便排出。在預防中高催吐化療藥物所致嘔吐中，格拉司瓊國外推薦劑量為第1-3天口服 2mg 每天1次或1 mg 每天2次，或靜脈用 1 mg 或0. 01 mg /kg 。解救性治療同上。而國內常用的劑量是靜脈用3 mg，每天1次。格拉司瓊透皮貼劑是格拉司瓊預防化療相關嘔吐的新劑型，其作用持續長達5天。格拉司瓊34. 3 mg /52cm (貼片) ，每24小時釋放3. 1 mg藥物。化療前24-48小時將透皮貼片貼於清潔、乾燥、完整健康上臂皮膚上，根據化療給藥方案可保留7天。

2.1.3托烷司瓊 ( Tropisetron) ， 清除半衰期為 7-10小時，代謝異常者可延至45小時，70% 以代謝物形式從尿中排泄。有未控制高血壓的患者套用托烷司瓊應謹慎，應避免套用 10mg以上的劑量以免引起血壓進一步升高的危險。托烷司瓊目前缺乏大型臨床證據證明其臨床有效性，其預防化療所致噁心嘔吐的證據和推薦級別為2B。推薦劑量: 只在第 1 天靜脈用或口服 5mg。

2.1.4多拉司瓊 ( Dolasetron)，其活性代謝產物在肝臟中經CYP 2D6和 CYP3 A 進一步代謝，而後隨尿液和糞便排出，半衰期約為 8小時。在預防中高催吐化療藥物所致嘔吐中，多拉司瓊推薦劑量為 100mg 口服每天 1 次。 解救性治療推薦劑量同上 。2010 年12月17日，FDA 告知患者和醫療衛生人員，甲磺酸多拉司瓊的注射劑型不應再用於預防化療所致的噁心嘔吐。最新數據表明，該注射劑能引起致命性的心律失常 (尖端扭轉型室速)。有心律異常或潛在心臟疾病的患者發生心律失常的風險較高。多拉司瓊可導致劑量依賴型QT、PR及QRS 間期延長。

2.1.5雷莫司瓊(Ramosetron)，清除呈雙相性降低，半衰期約為 5 小時， 給藥後 24 小時內尿中原形藥物排泄率為給藥量的 16%-22%。雷莫司瓊有口腔內崩解片 0. 1 mg 和注射劑 0. 3 mg( 2ml) 兩種劑型。成人口腔內崩解給藥 0. 1 mg， 靜脈注射給藥 0. 3 mg，每天 1 次，另外可根據年齡、症狀不同適當增減用量。效果不明顯時，可以追加給藥相同劑量，但日用量不可超過0. 6mg。偶可引起休克、過敏樣症狀(發生率不明確) 以及癲癇樣發作。

2.1.6阿扎司瓊( Azasetron) 清除呈雙相性降低，半衰期約為 4. 3 小時，約 64. 3 % 原形藥於24小時內由尿液排出。成人常用量為 10mg 靜脈注射，每天1次。老年及腎功不全者，應慎用或減量。因缺乏兒童用藥安全性研究，故兒童禁用。

2.2第2代5-HT3受體阻斷藥

帕洛諾司瓊作為第 2 代藥物，其與 5-HT 3 受體的親和力是第一代藥物如格拉司瓊、昂丹司瓊、 阿扎司瓊的 30 - 100 倍，其半衰期也顯著不同。多項臨床試驗結果提示帕洛諾司瓊對急性嘔吐的療效明顯優於昂丹司瓊等第一代 5-HT 3 受體拮抗劑。且對於遲發性化療所致噁心、嘔吐的預防作用也明顯優於第一代，但是作用機制尚未明確，有研究者推測其與 5-HT 及 NK-1 受體的互動通路相關。帕洛諾司瓊半衰期約 40 小時，50% 在肝內代謝，代謝物生物活性極低，約 80% 在 6天內由腎臟代謝。觀察兩組接受中度催吐風險化療的患者，在預防急性嘔吐方面單獨套用帕洛諾司瓊效果等同於多拉司瓊， 而優於昂丹司瓊。而在化療結束後24-120小時的觀察中，化療前接受 0. 25mg 帕洛諾司瓊的患者，與昂丹司瓊和多拉司瓊相比， 遲發性嘔吐的發生率分別降低19%和 15%。成人於化療前約30分鐘靜脈注射0. 25mg，第 1天套用。最常見的不良反應與第一代 5-HT3 受體拮抗劑類似。

3. 5-HT3受體阻斷藥安全性

各種司瓊類藥物具有類似的止吐作用和安全性，可以互換。口服和靜脈用藥的療效和安全性相似。該類藥物的共同特點是其分子結構與 5-HT 相似，可有效、高選擇性地與 5-HT3受體結合。同時，其對5-HT1、5-HT 2受體無影響，對α、β-腎上腺素能受體及組胺H1、H 2受體作用極小，對毒蕈鹼膽鹼能 M 受體亦無作用，這使得其不良反應發生率很低，幾乎沒有錐體外系反應。其最大不良反應表現為便秘和腹脹，發生率約為 20%-30%。其他不良反應諸如頭痛、面色潮紅、肝功能不良等也時有發生，均為一過性反應。增加 5-HT3 受體拮抗劑用藥劑量不會增加療效， 但可能增加不良反應， 甚至發生嚴重的不良反應( QT 間期延長) 。

綜上，高選擇性的5-HT3 受體拮抗劑逐漸成為目前臨床上化療止吐的主要用藥，其套用為化療止吐提供了一種安全、有效、經濟的治療方案，化療所致噁心嘔吐已大為減輕。