4,6-二羥基嘧啶的合成方法

《4,6-二羥基嘧啶的合成方法》是重慶紫光化工股份有限公司於2010年1月5日申請的發明專利，該專利的申請號為2010100420141，公布號為CN102115463A，公布日為2011年7月6日，發明人是龍曉欽、蘇培炳、陳富榮、葉義文、唐玉平、蘇定邦。

《4,6-二羥基嘧啶的合成方法》其原料包括丙二酸酯、甲醯胺和鹼金屬醇化物，包括如下步驟：a.將有效量的丙二酸酯、甲醯胺與有效量的鹼金屬醇化物/溶劑懸浮液混合，保持常壓條件，控制溫度在50～90℃，保溫反應1～2小時；b.在負壓條件下控制釜溫在≤65℃，蒸餾溶劑至反應體系中溶劑質量百分含量≤45％；在此蒸餾溶劑過程中逐步加水溶解反應所得的4,6-二羥基嘧啶鈉鹽；c.進行酸化，最終製得4,6-二羥基嘧啶。該發明製備工藝簡便易行、易於工業化，同時可得到高收率、高品質的4,6-二羥基嘧啶產物，其收率可達到86％以上，4,6-二羥基嘧啶主含量可高達99％以上。

2014年11月6日，《4,,6-二羥基嘧啶的合成方法》獲得第十六屆中國專利優秀獎。

基本介紹

• 中文名：4,6-二羥基嘧啶的合成方法
• 公布號：CN102115463A
• 公布日：2011年7月6日
• 申請號：2010100420141
• 申請日：2010年1月5日
• 申請人：重慶紫光化工股份有限公司
• 地址：重慶市永川區化工路426號
• 發明人：龍曉欽、蘇培炳、陳富榮、葉義文、唐玉平、蘇定邦
• 分類號：C07D239/54（2006.01）I
• 代理機構：重慶弘旭專利代理有限責任公司
• 類別：發明專利
• 代理人：周韶紅

專利背景

4,6-二羥基嘧啶（DHP），是一種重要的中間體，尤其是用於農用化學品工業，其互變異構體稱為1-H-嘧啶-4,6-二酮。

早期製備4,6-二羥基嘧啶的方法主要是以丙二醯胺為基礎原料（見例如R.Hull，J.Chem.Soc.，2214，1951；C.Hennart and E.Merlin，Bull.Soc.Chem.，741，1959；D.J.Brown，J.Chem.Soc.，2312-2314，1956和A.Sommer，DE-OS1200308或V.A.Zasonov，Khim.-Farm.Zh.，8（12），28-31），與甲酸乙酯或甲醯胺和鹼金屬醇化物反應製得。這些方法的缺點除原料丙二醯胺不能以商業化的數量獲得外，關鍵問題還在於收率低、物料消耗大。

2010年1月前製備4,6-二羥基嘧啶的方法主要是直接以丙二酸二甲酯為基礎原料與甲醯胺和鹼金屬醇化物反應製得（參見例如CN1214044A、CN1406934A、CN1175576A），主要有常壓法（CN1214044A）和加壓法（CN1406934A、CN1175576A）。這些方法與丙二醯胺法比較原料易得、收率相對較高，但常壓法實際收率低，加壓法工業化難度大。

發明內容

專利目的

《4,6-二羥基嘧啶的合成方法》的目的是提供一種以丙二酸酯、甲醯胺和鹼金屬醇化物為原料，製備4,6-二羥基嘧啶的方法。採用該發明方法易於工業化、可生產出高收率、高品質的4,6-二羥基嘧啶。

技術方案

一種4,6-二羥基嘧啶的製備方法，其原料包括丙二酸酯、甲醯胺和鹼金屬醇化物，包括如下步驟：a.將有效量的丙二酸酯、甲醯胺與有效量的鹼金屬醇化物/溶劑懸浮液混合，常壓條件下反應；b.蒸餾回收所述溶劑，在所述蒸餾過程中加水溶解反應所得的4,6-二羥基嘧啶鈉鹽；c.進行酸化，最終製得產品；其特徵在於：所述b步驟的蒸餾回收溶劑過程是在負壓條件下進行。

上述常壓條件下的反應溫度為50～70℃，反應時間為1～2小時；所述蒸餾回收溶劑是蒸餾至釜內溶劑的質量百分含量≤45％；上述負壓條件蒸餾回收溶劑的過程中，其壓力為-0.03兆帕～-0.1兆帕，優選壓力為-0.04兆帕～-0.06兆帕的真空條件下蒸餾回收。

上述丙二酸酯優選為丙二酸二甲酯，鹼金屬醇化物/溶劑優選為為甲醇鈉/甲醇。

上述丙二酸酯、甲醯胺與有效量的鹼金屬醇化物/溶劑懸浮液混合具體是將丙二酸酯和甲醯胺混合後再加入鹼金屬醇化物/溶劑懸浮液混合，或是先將甲醯胺加入至鹼金屬醇化物/溶劑懸浮液混合後再加入丙二酸酯混合，或是先將丙二酸酯加入鹼金屬醇化物/溶劑懸浮液混合後再加入甲醯胺混合；為了進一步提高收率，優選先將甲醯胺加入至鹼金屬醇化物/溶劑懸浮液混合後再加入丙二酸酯混合。

該發明優選甲醇鈉為催化劑，其溶劑甲醇是4,6-二羥基嘧啶合成過程中的副產物又是合成過程中的溶劑和分散劑，甲醇量的多少對反應效果影響巨大。體系甲醇量太大導致甲醇鈉濃度低，使甲醇鈉催化效果差；體系甲醇太少使甲醇鈉和甲醯胺形成的糊狀中間體溶解不完全會導致4,6-二羥基嘧啶鈉鹽包裹中間體的現象發生，使反應不完全，收率降低。為了使鹼金屬醇化物如甲醇鈉催化效果進一步提高，使反應更完全、進一步提高收率，上述鹼金屬醇化物/溶劑如甲醇鈉/甲醇質量比為1:0.7～1.3，優選為1:0.8～1.2，最優選為1:1。

為了更好地發揮鹼金屬醇化物的催化作用，同時又使鹼金屬醇化物和甲醯胺形成的糊狀中間體溶解更完全以避免4,6-二羥基嘧啶鈉鹽包裹的中間體現象發生，上述反應原料的摩爾比為丙二酸酯:甲醯胺:鹼金屬醇化物＝1:2～4:3～5。

為了使反應進行得更徹底，上述a步驟後先將溫度降低到30～40℃，保溫反應0.5～3小時，優選1～2小時，然後再進行b步驟。

為了得到更高品質的4,6-二羥基嘧啶產物，上述酸化用的酸為鹽酸。

上述加酸後還包括乾燥步驟，為了防止4,6-二羥基嘧啶在空氣中變色，乾燥處理採用真空乾燥處理方式，其真空度為0～-0.1兆帕。

進一步為了使反應徹底，a步驟加料反應所用丙二酸酯和甲醯胺的量優選為丙二酸酯和甲醯胺總用量的2/3，a步驟加料反應後再在反應體系中再次加入丙二酸酯和甲醯胺，其中第二批加入的丙二酸酯和甲醯胺的量優選為總用量的1/3，保持常壓條件，控制溫度在50～70℃，保溫反應1～2小時，再進行b步驟；所述甲醯胺與丙二酸酯是採用分二批加料方式，當然，採用三批及三批以上加料方式同樣可行，只是這種方式不經濟。

為了最大化降低甲醯胺的分解，上述各加料溫度最好控制在60～70℃；反應溫度控制在60～70℃。

為了使反應進行得更徹底，在上述a步驟之後上述第二批加料之前，將溫度降低到30～40℃，保溫反應0.5～3小時，優選1～2小時；或在-0.03～-0.1兆帕的負壓條件下控制釜溫在≤65℃，蒸餾出溶劑，使剩餘的鹼金屬醇化物與溶劑的質量比為1:0.7～1.3，優選為1:0.8～1.2，最優選為約1:1，此時鹼金屬醇化物以懸浮物形式存在於反應液中。也可以是，在上述a步驟之後上述第二批加料之前，將溫度降低到30～40℃，保溫反應0.5～3小時，優選1～2小時；然後在-0.03～-0.1兆帕的負壓條件下控制釜溫在≤65℃，蒸餾出溶劑，使剩餘的鹼金屬醇化物與溶劑的質量比為1:0.7～1.3，優選為1:0.8～1.2，最優選為1:1，此時鹼金屬醇化物以懸浮物形式存在於反應液中。

為了更徹底反應完全，上述第二次加料之後再將溫度降低到30～40℃，保溫0.5～3小時，優選1～2小時，再進行上述b步驟反應。

更具體地說，一種以丙二酸二甲酯、甲醯胺和甲醇鈉為原料反應製備4,6-二羥基嘧啶的方法，其特徵在於：

a.將反應總用量2/3的丙二酸二甲酯、甲醯胺與有效量的甲醇鈉/甲醇懸浮液混合，保持常壓條件，控制反應溫度在50～70℃，優選60～70℃，保溫反應1～2小時；其中甲醇鈉與甲醇質量比為1:0.7～1.3，優選為1:0.8～1.2，最優選為1:1；丙二酸二甲酯:甲醯胺:甲醇鈉＝1:2～4:3～5，以摩爾比計；將溫度降低到30～40℃，保溫反應0.5～3小時，優選1～2小時；或/和在-0.03～-0.1兆帕的負壓條件下控制釜溫在≤65℃，蒸餾出甲醇，使剩餘的甲醇鈉與甲醇的質量比1:0.7～1.3，優選為1:0.8～1.2，最優選為1:1，此時甲醇鈉以懸浮物形式存在於反應液中；第二批加料：在反應體系中加入反應總用量1/3的丙二酸二甲酯和甲醯胺，保持常壓條件，控制溫度在50～70℃，保溫反應1～2小時；反應後低溫保溫：將溫度降低到30～40℃，保溫0.5～3小時，優選1～2小時；

b.在-0.03～-0.1兆帕的負壓條件下控制釜溫在≤65℃蒸餾回收甲醇，至釜內物料甲醇質量百分含量≤45％；在此蒸餾甲醇過程中逐步加水溶解反應所得的4,6-二羥基嘧啶鈉鹽；

c.再用鹽酸進行酸化，冷卻釜溫、抽濾、洗滌、離心、真空度為0～-0.1兆帕條件下乾燥，最終製得4,6-二羥基嘧啶。

另外，上述甲醇鈉/甲醇溶液可以採用其他鹼金屬醇化物/溶劑替代，如乙醇鈉/乙醇溶液，但從回收副產醇和原料價格考慮，優選甲醇鈉/甲醇溶液。丙二酸二甲酯可以採用其他丙二酸酯替代，如丙二酸二乙酯，但優選丙二酸二甲酯。

改善效果

1、該發明4,6-二羥基嘧啶的製備是採用在常壓反應和負壓蒸餾交替進行，負壓蒸餾可有效防止反應體系中甲醯胺的分解，最終得到高收率、高品質的4,6-二羥基嘧啶產物，同時使得該發明製備工藝簡便易行、易於工業化。

2、該發明通過在反應體系中控制甲醇鈉/甲醇特定的配比關係，使得反應體系中既作為反應副產物又作為反應過程中溶劑和分散劑的甲醇含量適宜，從而使作為催化劑的甲醇鈉催化效果好，同時又使甲醇鈉和甲醯胺形成的糊狀中間體溶解較完全避免了4,6-二羥基嘧啶鈉鹽包裹的中間體現象發生，使得反應進行得更完全、提高收率。

3、該發明採用反應後低溫保溫步驟，進一步減少了反應副產物的生成，同時使反應進行得更徹底。

4、該發明通過丙二酸二甲酯、甲醯胺和甲醇鈉的特定配比關係，進一步使得甲醇鈉產生更好的催化效果，同時也使甲醇鈉和甲醯胺形成的糊狀中間體溶解較完全避免了4,6-二羥基嘧啶鈉鹽包裹的中間體現象發生，使反應更加完全、進一步提高收率。

5、該發明配合採用適宜的加料混合反應溫度，使得在該發明反應中甲醯胺無明顯分解。

6、該發明採用了分批加料方式，使反應更完全、達到更高收率。

7、採用該發明生產方法收率高，其收率可達到86％以上；生產的產品品質好，其4,6-二羥基嘧啶主含量可高達99％以上。

權利要求

1.《4,6-二羥基嘧啶的合成方法》其原料包括丙二酸酯、甲醯胺和鹼金屬醇化物，包括如下步驟：a.將有效量的丙二酸酯、甲醯胺與有效量的鹼金屬醇化物/溶劑懸浮液混合，常壓條件下反應；b.蒸餾回收所述溶劑，在所述蒸餾過程中加水溶解反應所得的4,6-二羥基嘧啶鈉鹽；c.進行酸化，最終製得產品；其特徵在於：所述b步驟的蒸餾回收溶劑過程是在負壓條件下進行；所述加料溫度為60～70℃；所述常壓條件下的反應溫度為60～70℃，反應時間為1～2小時；所述a步驟加料反應後再分批加料進行反應，其中前一批加入的丙二酸酯和甲醯胺的量多於下一批在反應體系中加入的丙二酸酯和甲醯胺的量，分批加料反應完成後再進行b步驟；所述a步驟之後分批加料之前以及所述分批加料反應之後b步驟之前均進行低溫保溫反應，所述低溫保溫反應是在溫度為30～40℃下，保溫反應0.5～3小時。

2.如權利要求1所述的4,6-二羥基校啶的製備方法，其特徵在於：所述負壓為-0.04～-0.06兆帕。

3.如權利要求1所述的4,6-二羥基密啶的製備方法，其特徵在於：所述蒸餾回收溶劑是蒸餾至釜內溶劑質量百分含量≤45%。

4.如權利要求1所述的4,6-二羥基嗜啶的製備方法，其特徵在於：所述鹼金屬醇化物與溶劑質量比為1:0.7~～1.3。

5.如權利要求4所述的4,6-二羥基嗜啶的製備方法，其特徵在於：所述鹼金屬醇化物與溶劑質量比為1:0.8~～1.2。

6.如權利要求1所述的4,6-二羥基咤啶的製備方法，其特徵在於：所述鹼金屬醇化物與溶劑質量比為1:1；所述丙二酸酯：甲醯胺:鹼金屬醇化物摩爾比為1:2～4:3～5。

7.如權利要求1所述的4,6-二羥基咤啶的製備方法，其特徵在於：所述酸化用的酸為鹽酸。

8．如權利要求7所述的4,6-二羥基評啶的製備方法，其特徵在於：所述加酸後還包括乾燥步驟，乾燥處理採用真空乾燥處理方式，其真空度為0～-0.1兆帕。

9．如權利要求1所述的4,6-二羥基密啶的製備方法，其特徵在於：

a.將整個反應總用量2/3的丙二酸二甲酯、甲醯胺與有效量的甲醇鈉/甲醇懸浮液混合，加料溫度為60～70℃，保持常壓條件，控制反應溫度60～70℃，保溫反應1～2小時；其中，甲醇鈉與甲醇質量比為1:0.7～1.3；丙二酸二甲酯:甲醯胺:甲醇鈉=1:2～4:3～5，以摩爾比計；

將溫度降低到30～40℃，保溫反應0.5～3小時；在-0.03~～-0.1兆帕的負壓條件下控制釜溫在≤65℃，蒸餾出甲醇，使剩餘的甲醇鈉與甲醇的質量比為1:0.7～1.3；

第二批加料：在反應體系中再次加入反應總用量1/3的丙二酸二甲酯和甲醯胺，保持常壓條件，控制溫度在60～70℃，反應1~2小時；反應後低溫保溫：將溫度降低到30～40℃，保溫0.5～3小時﹔

b.在-0.03～-0.1兆帕的負壓條件下控制釜溫在≤65℃蒸餾回收甲醇，至釜內物料甲醇質量百分含量≤45%；在此蒸餾甲醇過程中逐步加水溶解反應所得的4,6-二羥基窯啶鈉鹽；

c.用鹽酸進行酸化，進行包括冷卻、離心、乾燥步驟，最終製得4,6-二羥基嗜啶；其中乾燥是真空乾燥，真空度為0～-0.1兆帕。

實施方式

實施例1

把1520千克甲醇鈉（≥27.5％的市售規格，如下同）加入反應釜，蒸650～700升回收甲醇，使反應體系中甲醇鈉與甲醇的質量比為1:0.8～1.1，後冷卻至75℃，一次性加入200千克甲醯胺（≥99％的市售規格，如下同），在半小時以內加完190千克丙二酸二甲酯（≥99％的市售規格，如下同），加完丙二酸二甲酯後釜溫保持65～70℃保溫反應1.5小時，然後降溫，使釜溫在30～40℃再次保溫反應1小時，之後升溫至釜溫60～65℃。在-0.05±0.01兆帕真空條件下控制釜溫≤65℃蒸餾回收甲醇250～300升，使反應體系中甲醇鈉與甲醇質量比為1:0.7～1.2，後在60～70℃先一次加甲醯胺100千克（≥99％），10分鐘內加完90千克丙二酸二甲酯（≥99％）。加完丙二酸二甲酯後釜溫保持65～70℃保溫1小時，然後降溫，使釜溫在30～40℃再次保溫反應1小時，之後升溫至釜溫60～65℃。在-0.05±0.01兆帕真空條件下控制釜溫≤65℃再次蒸出300～350升回收甲醇，在此過程逐步加水1000升溶解4,6-二羥基嘧啶鈉鹽，蒸完甲醇後，冷卻。保持釜溫不超過40℃，加鹽酸920千克（≥30％的市售規格，如下同），加完鹽酸後使釜溫冷至10℃以下抽濾、洗滌、離心，在-0.09±0.01兆帕真空條件下乾燥，得4,6-二羥基嘧啶204.6千克，含量99.1％，收率86.2％，外觀淡黃色粉末。

實施例2

把1520千克甲醇鈉（≥27.5％）加入反應釜，蒸650～700升回收甲醇，使反應體系中甲醇鈉與甲醇的質量比為1:0.8～1.1，後冷卻至75℃，一次性加入200千克甲醯胺（≥99％），在半小時以內加完190千克丙二酸二甲酯（≥99％），加完丙二酸二甲酯後釜溫保持65～70℃保溫反應1.5小時，然後降溫，使釜溫在30～40℃再次保溫反應1小時，之後升溫。當釜溫達60℃時一次加甲醯胺100千克（≥99％），10分鐘內加完90千克丙二酸二甲酯（≥99％）。加完丙二酸二甲酯後釜溫保持65～70℃保溫半小時，然後降溫，使釜溫在30～40℃再次保溫反應1小時，之後升溫至釜溫60～65℃。在-0.05±0.01兆帕真空條件下控制釜溫≤65℃再次蒸出900～1000升回收甲醇，在此過程逐步加水1000升溶解4,6-二羥基嘧啶鈉鹽，蒸完甲醇後，冷卻。保持釜溫不超過40℃，加鹽酸920千克（≥30％），加完鹽酸後使釜溫冷至10℃以下抽濾、洗滌、離心，在-0.09±0.01兆帕真空條件下乾燥，得4,6-二羥基嘧啶195.4千克，含量99.2％，收率82.4％，外觀淡黃色粉末。

實施例3

把1520千克甲醇鈉（≥27.5％）加入反應釜，蒸650～700升回收甲醇，使反應體系中甲醇鈉與甲醇的質量比為1:0.8～1.1，後冷卻至75℃，一次性加入200千克甲醯胺（≥99％），在半小時以內加完190千克丙二酸二甲酯（≥99％），加完丙二酸二甲酯後釜溫保持65～70℃保溫反應1.5小時。在-0.05±0.01兆帕真空條件下控制釜溫≤65℃蒸回收甲醇250～300升，使反應體系中甲醇鈉與甲醇質量比為1:0.7～1.2，後在60～70℃先一次加甲醯胺100千克（≥99％），10分鐘內加完90千克丙二酸二甲酯（≥99％）。加完丙二酸二甲酯後釜溫保持65～70℃保溫2小時。在-0.05±0.01兆帕真空條件下控制釜溫≤65℃再次蒸出300～350升回收甲醇，在此過程逐步加水1000升溶解4,6-二羥基嘧啶鈉鹽，蒸完甲醇後，冷卻。保持釜溫不超過40℃，加鹽酸920千克（≥30％），加完鹽酸後使釜溫冷至10℃以下抽濾、洗滌、離心，在-0.09±0.01兆帕真空條件下乾燥，得4,6-二羥基嘧啶198.9千克，含量98.9％，收率83.6％，外觀淡黃色粉末。

實施例4

把1520千克甲醇鈉（≥27.5％）加入反應釜，蒸650～700升回收甲醇，使反應體系中甲醇鈉與甲醇的質量比為1:0.8～1.1，後冷卻至75℃，一次性加入200千克甲醯胺（≥99％），在半小時以內加完200千克丙二酸二甲酯（≥99％），加丙二酸二甲酯過程溫度控制在60～70℃。加完丙二酸二甲酯後釜溫保持65～70℃保溫1.5小時。在60～70℃先一次加甲醯胺100千克（≥99％），10分鐘內加完100千克丙二酸二甲酯（≥99％），加完丙二酸二甲酯後釜溫保持65～70℃保溫2小時。在-0.05兆帕真空條件下控制釜溫≤65℃蒸出900～1000升回收甲醇，在此過程逐步加水1000升溶解4,6-二羥基嘧啶鈉鹽，蒸完甲醇後，冷卻。保持釜溫不超過40℃，加鹽酸920千克（≥30％），加完鹽酸後使釜溫冷至10℃以下抽濾、洗滌、離心，在-0.09±0.01兆帕真空條件下乾燥，得4,6-二羥基嘧啶199千克，含量98.3％，收率77.6％，外觀淡黃色粉末。

實施例5～9：按下述步驟、參數進行，其餘與實施例1同。

實施例	第一次加料反應溫度（℃）、時間（小時）	第一次加料反應後低溫保溫溫度（℃）、時間（小時）	第二次加料反應前蒸餾甲醇	第二次加料反應溫度（℃）、時間（小時）	第二次加料反應後低溫保溫度（℃）、時間（小時）	最後蒸餾回收甲醇的體積（升）	最終產物4,6-二羥基嘧啶的含量（％）、收率（％）
5	63±3°C	無	進行	60+10°C	32±2°C	300~350	98.8%
	1小時			1.8小時	1.5小時		84.1%
6	67±3°C	30~40°C	無	65±3°C	無	900~1000	98.5%
	2小時	1小時		1小時			81.2%
7	61±4DC	30~40°C	進行	71±4°C	無	300~350	97.6%
	1.3小時	2.2小時		1.5小時			80.9%
8	65±5°C	無	無	64±4°C	36±3°C	900~1000	96.3%
	1.5小時			2小時	2.2小時		76.6%
9	64±4°C	30~40°C	進行	66±3°C	34±4°C	300~350	99.0%
	1.8小時	2小時		1.4小時	2.5小時		85.8%

對比實施例1

把1520千克甲醇鈉（≥27.5％的市售規格，如下同）加入反應釜，一次性加入200千克甲醯胺（≥99％的市售規格，如下同），在半小時以內加完190千克丙二酸二甲酯（≥99％的市售規格，如下同），加完丙二酸二甲酯後釜溫保持67±3℃保溫反應1.5小時。常壓下控制釜溫≤65℃蒸回收甲醇250～300升，後在60～70℃先一次加甲醯胺100千克（≥99％），10分鐘內加完90千克丙二酸二甲酯（≥99％）。加完丙二酸二甲酯後釜溫保持65～70℃保溫0.5小時。常壓條件下控制釜溫≤65℃蒸出300～350升回收甲醇，在此過程逐步加水1000升溶解4,6-二羥基嘧啶鈉鹽，蒸完甲醇後，冷卻。保持釜溫不超過40℃，加鹽酸920千克（≥30％的市售規格，如下同），加完鹽酸後使釜溫冷至10℃以下抽濾、洗滌、離心，在-0.09±0.01兆帕真空條件下乾燥，得4,6-二羥基嘧啶204.6千克，含量94.5％，收率72.3％，外觀淡黃色粉末。

由以上實施例可見，該發明方法明顯優於對比實施例中的簡單分批加料的合成方法。

榮譽表彰

2014年11月6日，《4,6-二羥基嘧啶的合成方法》獲得第十六屆中國專利優秀獎。