《12-脂氧化酶對糖尿病腎小球內AT1受體功能的作用機制研究》是依託吉林大學，由許鐘鎬擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：12-脂氧化酶對糖尿病腎小球內AT1受體功能的作用機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：許鐘鎬
- 依託單位：吉林大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
AT1受體功能不僅與AT1受體的表達水平有關，而且與質膜上AT1受體表達量、內化及其存在形式有著密切的關係。本研究以12-脂氧化酶(12-LO)通過p38MAPK上調AT1受體基因表達而促進糖尿病腎病(DN)進展的前期結果為基礎，分別選擇與AT1受體的內化及其存在形式密切相關的AT1受體相關蛋白(ATRAP)和AT1受體同源二聚體的變化為評價其功能的重要指標，假設糖尿病腎小球內12-LO對ATRAP和AT1受體存在形式的作用是影響質膜上AT1受體功能的關鍵因素，以系膜細胞、足細胞、12-LO基因敲除小鼠腎小球、1型和2型糖尿病動物腎小球為研究對象，利用先進的分子生物學技術，深入探討糖尿病腎小球內12-LO與ATRAP、12-LO與AT1受體同源二聚體的關係及其機制，從而完整地闡明DN時12-LO影響AT1受體功能的本質，為通過抑制12-LO途徑延緩DN進展提供依據。
結題摘要
血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）1型受體（AT1）功能不僅與 AT1的表達水平有關，而且與質膜上AT1表達量、內化及其存在形式有著密切的關係。本研究以12-脂氧化酶(12-LO)通過 p38MAPK上調AT1表達進而促進糖尿病腎病(DN)進展的前期結果為基礎，分別選擇與AT1的內化及其存在形式密切相關的AT1相關蛋白(ATRAP)和AT1同源二聚體的變化為評價其功能的重要指標，假設糖尿病腎小球內12-LO對ATRAP和AT1存在形式的作用是影響質膜上AT1功能的關鍵因素，以腎小球細胞、12-LO 基因敲除小鼠腎小球、1 型和2 型糖尿病動物腎小球為研究對象，利用先進的分子生物學技術，深入探討糖尿病腎小球內12-LO與ATRAP、12-LO與AT1存在形式的關係及其機制。本研究發現12-LO作用產物12(S)-HETE通過p38MAPK信號通路誘導系膜細胞和腎小球內AT1表達增加，而ATRAP表達降低。我們尚未發現12-LO對系膜細胞和糖尿病腎小球內AT1受體二聚體的影響。AT1在2型糖尿病大鼠腎小球內表達增高，而在1型糖尿病大鼠腎小球內無變化，且胰島素抵抗誘導腎小球細胞內AT1表達上調。12-LO抑制劑治療對1型糖尿病大鼠腎小球AT1無顯著影響。2型糖尿病大鼠腎小球內AT1表達增加與ATRAP表達減少有關。12-LO抑制劑治療後2型糖尿病大鼠腎小球AT1表達減少，ATRAP表達增加。12-LO和AngⅡ之間存在相互影響和相互協同作用，因此抑制12-LO可以降低AngⅡ水平。通過抑制12-LO降低DN腎小球內12（S）-HETE和AngⅡ，從而增加ATRAP表達，同時降低AT1表達。12-LO與AngⅡ對AT1表達作用相反，因此抑制12-LO時DN腎小球內AT1的變化主要與12（S）-HETE有關，與AngⅡ無關。12-LO通過p38MAPK信號通路調節腎小球內ATRAP水平，影響AT1內化，從而增加DN腎小球內AT1表達。因此，抑制12-LO通過增加DN腎小球內ATRAP表達、降低AT1表達，從而減弱AngⅡ的作用而延緩DN的進展。
