《鼻咽癌放射性腦損傷遺傳易感位點的驗證研究》是依託中山大學，由沈國平擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：鼻咽癌放射性腦損傷遺傳易感位點的驗證研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：沈國平
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
鼻咽癌首選放射治療，放療後放射性腦損傷是鼻咽癌長期生存者嚴重的遠期併發症。以往研究表明除治療因素外，正常組織的放射損傷程度還與遺傳變異導致的個體放射敏感性差異相關。單核苷酸多態(SNPs)與放射損傷的相關性是當前放射基因組學的一個研究熱點。為發現鼻咽癌放射性腦損傷相關SNP位點，前期研究利用由1583名鼻咽癌患者組成的前瞻佇列及其全基因組464,328個SNP分型數據，通過追蹤放療後發生放射性腦損傷事件，經全基因組關聯分析，初步找到21個與放射性腦損傷相關SNP位點。為驗證以上結果，在中山大學腫瘤資源庫另外建立一個獨立的鼻咽癌前瞻佇列共1600例；對上述候選SNP進行基因分型和驗證；記錄患者腫瘤分期、綜合治療模式和放療劑量學等放射性腦損傷危險因素；採用多因素Cox回歸方法進行關聯分析和危險因素校正；篩出與鼻咽癌放射性腦損傷確切相關的SNP位點。為放射性腦損傷的預測和潛在的個體化治療提供依。
結題摘要
隨著鼻咽癌治癒率的提高，降低放療遠期毒性，改善患者治癒後生活質量，近年來越來越受到重視。放射性腦損傷是鼻咽癌患者長期生存時面對多种放療遠期毒性中較為嚴重的一種。患者出現認知功能改變、記憶力下降、頭暈和頭痛等症狀極大影響其生活質量。本項目主要工作是建立新的鼻咽癌患者佇列驗證前期找到放射性腦損傷相關SNP位點，為放射性腦損傷的預測和潛在的個體化治療提供線索。前期工作是基於已建立的1583名鼻咽癌患者前瞻佇列（發現佇列）及其全基因組464,328個SNP分型數據，通過追蹤放療後發生放射性腦損傷事件，經全基因組關聯分析，初步找到多個SNP位點與放射性腦損傷相關。 對發現佇列再次隨訪，二次運算後，確認位於14號染色體中心體蛋白CEP12#上有4個SNP位點突變型等位基因與鼻咽癌放射性腦損傷相關。它們分別是rs###171，rs###434，rs###174和rs###8936，風險比（HR）為1.7，P值為10-6。為驗證以上結果，我們建立驗證佇列Ⅰ，入組1504例，有效樣本為852例，發現這4個SNP位點確實與放射性腦損傷相關。但合併發現佇列和驗證佇列Ⅰ，P值為10-7，沒有達到統計學閾值10-8。為此我們增加研究內容。建立驗證佇列Ⅱ，入組1327例，有效樣本1213例，發現這4個SNP位點仍然與放射性腦損傷相關。三個佇列合併後樣本達3222例，P值為10-8，達到統計學意義。由於這4個SNP位於內含子區，我們還驗證了CEP12#基因上與以上4個位點連鎖位於啟動子區的3個SNP（rs###11237，rs###11246，rs###11256）和一個錯義突變（rs###463），結果仍然是攜帶這些SNP突變型等位基因患者的放射性腦損傷發生率增加，且發生時間提前。 我們再次增加研究內容，對中心體蛋白CEP12#三個相互連鎖的啟動子SNP同時進行突變，進行雙螢光報告實驗，發現CEP12#突變型的啟動子活性顯著低於野生型。外周血白細胞中，突變型的CEP12#其RNA量低於野生型。採用膠質瘤細胞系U87和U118，干擾中心體蛋白CEP12#表達，經射線照射，觀察到CEP12#低表達可促進射線誘導的細胞凋亡。用雙氧水加入U87和U118模擬射線照射產生的氧自由基微環境，亦觀察到CEP12#低表達者細胞凋亡增加。以上結果提示：CEP12#基因對射線引起的細胞損傷有修復作用。
