鹽酸法舒地爾，是一種有機化合物，化學式為C14H18ClN3O2S，是一種血管擴張劑。
基本介紹
- 中文名：鹽酸法舒地爾
- 外文名：Fasudil Hydrochloride
- 化學式：C14H18ClN3O2S
- 分子量：327.83
- CAS登錄號：105628-07-7
- 熔點：222 ℃
- 沸點：506.2 ℃
- 外觀：白色固體
- 閃點：259.9 ℃
化合物簡介,基本信息,理化性質,藥品簡介,藥理毒理,藥代動力學,適應症,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥典信息,來源,性狀,鑑別,檢查,含量測定,類別,貯藏,製劑,
化合物簡介
基本信息
化學式：C14H18ClN3O2S
分子量：327.83
CAS號：105628-07-7
理化性質
熔點：222ºC
沸點：506.2ºC
閃點：259.9ºC
外觀：白色固體
藥品簡介
藥理毒理
鹽酸法舒地爾是一種蛋白激酶抑制劑即細胞內鈣離子拮抗劑。血管平滑肌的收縮是由於平滑肌細胞內Ca濃度顯著增高激活了關鍵酶的緣故。當Ca達到一定濃度時，與Ca結合蛋白鈣調素結合，激活肌球蛋白輕鏈磷酸化酶，將肌球蛋白輕鏈磷酸化，引起肌肉收縮。蛛網膜下腔出血時，血管中釋放出的各種血管收縮物質參與血管痙攣，最終通過肌球蛋白輕鏈磷酸化造成血管收縮。鹽酸法舒地爾通過阻斷血管收縮過程的最終階段，肌球蛋白輕鏈磷酸化，來擴張血管，抑制血管痙攣。
急性毒性：小鼠、大鼠口服給藥的LD50分別為：小鼠雄性為273.9mg/kg；雌性為277.3mg/kg；大鼠雄性為335 mg/kg；雌性為348 mg/kg。小鼠靜脈給藥的LD50為69.5mg/kg。
亞急性毒性：以大鼠、猴靜脈內給藥1個月，無毒性劑量為：大鼠12.5mg/kg，猴3.125mg/kg。
慢性毒性：以大鼠、猴靜脈內給藥6個月，無毒性劑量為：大鼠9mg/kg，猴3.125mg/kg。
致突變性實驗：細菌回復突變實驗及嚙齒類動物微核試驗均為陰性。哺乳類細胞染色體試驗證明在體內無致突變性。
生殖毒性試驗：妊娠前及妊娠初期的大鼠及大鼠胎仔器官形成期生殖和發育的毒性研究，劑量分別為1.56，6.25，25和1.6，8.0，40mg/kg。結果證明：25mg/kg劑量組引起妊娠前及妊娠初期的黃體數和著床數降低；40mg/kg劑量組能輕度抑制次生代仔的體重增加，但無致畸作用，對其它生殖能力和次生代仔的各項觀察指標均無影響。
藥代動力學
吸收：將放射標記的本品快速靜脈給予大鼠及猴時，血液中放射性濃度自給藥後迅速降低。而靜脈內持續給藥時，血中濃度，自給藥結束後減少，消失半衰期大鼠約1.4小時，而且AUC隨著給藥量增加而增大，與血漿濃度呈線性關係。
分布：給藥後迅速向組織轉移，藥物在肝、腎、脾和腸中含量較高。也可見向腦中轉移。
代謝：本品給藥後，80%為未變化的原形藥物和主要代謝產物一異喹啉骨架l位的氫氧化物及其結合體。代謝產物總數在大鼠中產生6種，在猴中產生5種。
排泄：大鼠尿、糞和膽汁分別排出原形藥為41.1%，6.4%，38.4%。血漿蛋白結合率：本品血漿蛋白的結合率在體外約80%，在體內約34%一62%。動物實驗表明，本品可通過胎盤，並向乳汁轉移。 在健康人體實驗，以本品0.2mg/kg及0.4mg/kg，靜脈內持續給藥時，給藥結束後的消失半衰期約為15分鐘。AUC及最高血藥濃度，伴隨給藥量增大而增加。給蛛網膜下腔出血的術後病人靜脈內點滴30mg/次，其血漿中藥物濃度的演變與健康人未見大的差別。
適應症
蛛網膜下腔出血後腦血管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病症狀的改善。
用法用量
成人一日2~3次，每次30mg，以適量的電解質液稀釋後靜脈點滴，每次需30分鐘。本品給藥應在蛛網膜下腔出血術後早期開始，連用2周。
不良反應
1、由於本品使血管擴張，可引起低血壓，顏面潮紅、反射性心動過速及出血。
2、套用本品有時發生GOT、GPT升高，有時出現皮疹、排尿困難或多尿、噯氣、嘔吐，並可出現頭痛、發熱、意識水平下降和呼吸抑制等不良反應。
禁忌
1、正在出血的患者，尤其顱內出血的患者和低血壓患者禁用本品。
2、本品只可靜脈點滴使用，不可脊髓腔內注入本品。
注意事項
1、本品使用時，應密切注意臨床症狀及CT改變，若發現顱內出血，應立即停藥並進行適當處理。
2、本品可引起低血壓，應注意血壓變化及給藥劑量和速度。
3、下列情況使用木品應慎重：嚴重意識障礙患者，蛛網膜下腔出血合併重症腦血管損害，如腦底異常血管網或巨大腦動脈瘤等患者。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠或可能妊娠婦女及哺乳期婦女應避免使用。
藥物相互作用
1、Aleviatin注射液、Bitashimin(Vc)注射液，靜注用Puremarin、Arepiati與本品配伍時，立即變色或變渾濁，嚴禁使用。
2、與本品配伍後需迅速使用的藥品有：靜注用頭孢替安、Buroakuto、Fulumarin。因為以上藥物與本品配伍時，經常出現變色或透過率低下，因此，配伍後應迅速使用。
藥物過量
套用本品以2周為限，不可長期給藥。
藥典信息
來源
本品為六氫-1-(5-異喹啉磺醯基)-1(H)-1,4-二氮雜䓬鹽酸鹽，按無水物計算，含C14H17N3O2S·HCl應為98.0%~102.0%。
性狀
本品為白色或類白色結晶性粉末，無臭，有引濕性。
本品在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。
鑑別
1、取本品約5mg，置小試管中，試管口用氫氧化錦試紙〔取濾紙條浸入30%硫酸鎳濃氨溶液中，取出，晾乾，再浸入1mol/L氫氧化鈉溶液中數分鐘，使濾紙上布滿均勻的氫氧化鎳沉澱，取出濾紙用水洗滌（不可晾乾），儲藏在潮濕的棉絨上備用〕蓋住，加熱，綠色的氫氧化鎳試紙即顯黑色或灰色的斑點。
2、取本品，加水溶解並稀釋製成每1mL中約含30µg的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在275nm、312nm與324nm的波長處有最大吸收，在250nm與297nm的波長處有最小吸收。
3、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集1195圖）一致。
4、本品的水溶液顯氯化物鑑別1的反應（通則0301）。
檢查
酸度
取本品0.30g，加水10mL溶解後，依法測定（通則0631），pH值應為4.5~6.0。
溶液的澄清度與顏色
取本品0.15g，加水10mL溶解後，溶液應澄清無色，如顯渾濁，與1號濁度標準液（通則0902第一法）在1小時內比較，不得更濃，如顯色，與黃色1號標準比色液（通則0901第一法）比較，不得更深。
有關物質
照高效液相色譜法（通則0512）測定。
供試品溶液：取本品，加流動相溶解並稀釋製成每1mL中約含0.3mg的溶液。
對照溶液：精密量取供試品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。
系統適用性溶液：取鹽酸法舒地爾適量，加水溶解並稀釋製成每1mL中含30µg的溶液。
靈敏度溶液：精密量取對照溶液5mL，置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。
色譜條件：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以1.0%三乙胺水溶液（用磷酸調節pH值至7.0）-甲醇（50:50）為流動相，檢測波長為275nm，進樣體積20µL。
系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，理論板數按法舒地爾峰計算不低於3000，法舒地爾峰與相鄰雜質峰之間的分離度應符合要求，靈敏度溶液色譜圖中，主成分色譜峰的信噪比應不小於10。
測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分色譜峰保留時間的5倍。
限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.1倍（0.1%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積（1.0%），小於靈敏度溶液主峰面積的色譜峰忽略不計。
殘留溶劑
N,N-二甲基甲醯胺
照殘留溶劑測定法（通則0861第三法）測定。
內標溶液：取正丁醇適量，加二甲基亞碸適量使溶解並稀釋製成每1mL中含55µg的溶液。
供試品溶液：取本品，精密稱定，加內標溶液溶解並定量稀釋製成每1mL中含10mg的溶液。
對照品溶液：取N,N-二甲基甲醯胺，精密稱定，加內標溶液定量稀釋製成每1mL中含88µg的溶液。
色譜條件：以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚矽氧烷（或極性相近）為固定液的毛細管柱為色譜柱，起始溫度為100℃，維持5分鐘，以每分鐘20℃的速率升溫至200℃，進樣口溫度為250℃，檢測器溫度為300℃，進樣體積1µL。
測定法：精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。
限度：按內標法以峰面積計算，應符合規定。
乙醚、甲醇與二氯甲烷
照殘留溶劑測定法（通則0861第三法）測定。
溶劑：N,N-二甲基甲醯胺-水（1:9）。
供試品溶液：取本品約0.5g，精密稱定，置5mL量瓶中，加溶劑溶解並稀釋至刻度，搖勻。
對照品溶液：取乙醚0.5g，甲醇0.3g與二氯甲烷0.06g，精密稱定，置100mL量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，精密量取1mL置10mL量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻。
色譜條件：以鍵合/交聯聚乙二醇（或極性相近）為固定液，起始溫度45℃，維持2分鐘，以每分鐘40℃的速率升溫至120℃，維持5分鐘，進樣口溫度為250℃，檢測器溫度為250℃，進樣體積1µL。
測定法：精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。
限度：按外標法以峰面積計算，均應符合規定。
水分
取本品，照水分測定法（通則0832第一法1）測定，含水分不得過2.5%。
熾灼殘渣
取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。
含量測定
照高效液相色譜法（通則0512）測定。
供試品溶液
取本品約15mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加水溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。
對照品溶液
取鹽酸法舒地爾對照品約15mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加水溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。
色譜條件與系統適用性要求
除靈敏度要求外，見有關物質項下。
測定法
精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算。
類別
血管擴張劑。
貯藏
密封，在乾燥處保存。
製劑
鹽酸法舒地爾注射液。
