《鹼性磷酸酶PP2A調控肝損傷修復中肝再生分子機制的研究》是依託南京大學，由薛斌擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：鹼性磷酸酶PP2A調控肝損傷修復中肝再生分子機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：薛斌
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肝臟作為機體重要的解毒器官,在受到物理性和化學性的損傷後，通過肝再生促進肝細胞的增殖補償損傷的肝組織和恢復肝臟的生理功能進行修復，其中蛋白質的磷酸化調控對肝再生起到了重要的調控作用。蛋白磷酸酶2A（PP2A）是磷酸化絲氨酸/蘇氨酸殘基蛋白磷酸酶家族中重要的一員，它和PP1調節了細胞內幾乎90%的蛋白絲氨酸/蘇氨酸的磷酸化。但PP2A調控肝損傷修復中肝再生機制的研究並無人涉及。我們的初步研究發現在肝臟受損傷的病人樣品中，PP2AmRNA表達豐度較高；特異性的在小鼠肝臟中敲除PP2A的催化亞基能夠分別顯著地促進CCL4誘導的化學性肝損傷和70%肝切除誘導的物理性肝損傷修復下的肝臟再生。本課題將從細胞水平、組織水平、動物水平系統地探究在物理性和化學性肝損傷恢復過程中，PP2A通過經典的AKT信號通路或其他的磷酸化信號通路調節肝再生的機制，為套用PP2A作為肝損傷修復的治療靶點提供理論基礎。
結題摘要
肝臟是人體重要的代謝器官，極易受到外界因素的刺激，例如藥物、酒精等可以引起化學性肝臟損傷，外科手術會造成創傷性損傷等，一旦損傷加劇將會引發肝硬化、肝癌等多種疾病。肝臟具有不同於其他組織的強大自身再生能力，如果能有效的促進肝臟再生能力將會顯著的改善肝損傷。蛋白質的磷酸化是機體各項功能的重要調節方式，但在肝臟再生領域的研究有待深入。我們以絲氨酸/蘇氨酸殘基蛋白磷酸酶PP2A為突破點，系統的研究了蛋白質磷酸化修飾在肝臟再生修復過程中的重要作用和分子機制，為肝損傷的治療提供新的靶標與理論基礎。 我們臨床研究發現：PP2Acα在亞急性肝炎病人的肝臟中存在著顯著的高表達，揭示了在臨床肝臟損傷過程中PP2A可作為肝損傷的檢測指標並極可能發揮重要的作用。進一步研究發現：在創傷性肝切除中，PP2Acα一方面通過調節AKT或GSK3β的磷酸化活性，導致cyclin D1的積聚，一方面調節非實質細胞分泌HGF等生長因子特異性調節肝再生的終止期；在化學性肝損傷中，PP2Acα可以通過經典的NF-κB通路影響到纖溶酶原的轉錄，通過TGFβ影響肝星狀細胞活化，引起肝臟微環境的變化調控肝損傷恢復。 我們的研究從創傷性肝損傷和化學性性肝損傷的角度，在分子水平、細胞水平、組織水平和臨床水平的不同層面，系統的研究了PP2A介導的蛋白質磷酸化調節肝損傷修復的作用，提出了PP2A調節肝臟細胞內AKT信號通路、改變肝細胞與星狀細胞相互作用，改善肝臟組織內微環境，緩解肝損傷的新的分子機制，為靶向PP2A及其下游通路進行肝損傷治療奠定了理論基礎，具有重要的臨床與基礎研究意義。
