高遷移率族蛋白1在ANCA相關小血管炎發病機制中的作用

《高遷移率族蛋白1在ANCA相關小血管炎發病機制中的作用》是依託北京大學，由常冬元擔任負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：高遷移率族蛋白1在ANCA相關小血管炎發病機制中的作用
• 項目負責人：常冬元
• 依託單位：北京大學
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關小血管炎（AAV）的發病機制目前未明，ANCA和中性粒細胞起了重要作用。高遷移率族蛋白1（HMGB1）是一種重要的炎症介質和致炎細胞因子，許多研究提示HMGB1在AAV的發病中可能起重要作用。申請者前期研究發現AAV患者血清中HMGB1的濃度與疾病活動性密切相關，且中性粒細胞經HMGB1共孵育後，細胞膜表達ANCA靶抗原的水平增加，因此提出如下假設：HMGB1在ANCA相關小血管炎的發病過程發揮了重要作用，該作用可能是通過活化中性粒細胞、使中性粒細胞表面表達ANCA靶抗原增加、進而與ANCA反應、使中性粒細胞發生呼吸爆發和脫顆粒而實現的，該過程中可能是通過晚期糖基化終產物受體(RAGE)和Toll樣受體家族(TLRs)部分成員完成，所經歷的細胞內信號傳導途徑可能包括MyD88、TIRAP和IRAK1等。

結題摘要

本課題組通過檢測 ANCA 相關小血管炎患者腎組織中和尿液中HMGB1 的水平，證實疾病活動患者的尿液中HMGB1的水平與疾病活動度相關，同時我們發現在病情活動患者的腎臟組織中，HMGB1主要在細胞漿和細胞間隙表達，而細胞核的HMGB1表達較健康對照者明顯下降。我們將疾病活動患者血清中的ANCA-IgG分別刺激經HMGB1處理的中性粒細胞及未經處理的中性粒細胞，結果證實HMGB1能預激活中性粒細胞，使其表達更多ANCA的靶抗原，繼而用ANCA刺激，中性粒細胞可發生呼吸爆發和脫顆粒的改變。套用相關受體阻滯劑及動物模型研究HMGB1使中性粒細胞發生上述反應的受體，套用信號轉導因子阻滯劑探索 HMGB1 使中性粒細胞發生上述反應的細胞內信號轉導途徑證實TLR4/MyD88/NF-κB和RAGE/MyD88/NF-κB途徑是HMGB1使中性粒細胞發生活化的細胞內信號轉導途徑。實驗證實經HMGB1刺激中性粒細胞及腎小球內皮細胞後，可以觀察到血漿HMGB1的水平與可溶性細胞間黏附分子-1和血管內皮生長因子呈現明顯相關性。HMGB1增加了中性粒細胞向腎小球內皮細胞的遷移，同時在ANCA的介導下，也促進了中性粒細胞脫顆粒和呼吸爆發。