高脂血症在牙周炎發病過程中的作用及其機制研究

中文摘要

牙周病與心血管疾病之間存在雙向聯繫，具有高度相關的發病機制，其病理基礎是局部炎症和高脂血症之間形成的惡性循環。目前對高脂血症影響牙周病病程的研究較少，其中的細胞機制和分子機制尚不清楚。基於我們預實驗的前期研究成果，本研究擬在apo-E基因敲除小鼠（apo-E-/-）中建立高脂血症模型，以遺傳背景相同的野生小鼠(apo-E+/+)為對照，監測其血液細胞因子及生化指標，並用骨組織學測量、microCT等方法評價高脂血症對實驗性牙周炎嚴重程度及骨組織修復能力的影響。同時檢測脂質氧化產物對誘導成骨分化的Wnt信號和Runx2-oxterix信號水平的影響，評價脂質氧化產物對成骨細胞分化的直接作用，並明確此作用的實現是否需要ERK或p38 MAPK信號通路的激活，以期從細胞和分子水平更好的了解高脂血症影響牙周疾病發生和發展的機理，為臨床治療牙周疾病及相關的系統性疾病提供新的理論依據。

結題摘要

心血管疾病與骨喪失疾病息息相關，而高脂血症可能是這兩種疾病共有的致病因子。然而，高脂血症在牙周病發生髮展和骨再生過程中的作用尚不清楚。本項目原計畫在高血脂模式小鼠ApoE-/-體內建立牙周炎模型，並觀測高血脂對牙周炎進展和骨修復過程的影響。然而，經過預實驗我們發現，實驗性牙周炎建立後小鼠牙周破壞的個體差異較大，如需要獲得有統計學意義的結果，則實驗所需要的樣本量巨大，以本項目目前資助的額度及實施本項目的時間條件計算，難以完全按原計畫執行。考慮到對於口腔臨床工作而言，牙周病發生髮展過程中促進骨組織再生是牙周病治療是否成功的關鍵所在，本項目組將體內實驗原定的實驗性牙周炎調整為非開放的下頜骨實驗性骨缺損。我們將7周大的apoE-/-小鼠和apoE+/+小鼠均分別飼以高脂飲食和普通飲食。飼養6周后在小鼠下頜骨製備1.5mm直徑的骨創區。術後8天和16天處死小鼠並進行組織學檢測。我們發現高脂飲食餵養的apoE-/-小鼠的血脂遠遠高於正常飲食餵養的apoE-/-小鼠；而高脂飲食餵養的apoE+/+小鼠的血脂也高於正常飲食餵養的apoE+/+小鼠。micro-CT和硬組織切片骨組織學測量檢查發現，與正常飲食餵養的ApoE-/-組相比，高脂飲食餵養的apoE-/-組的骨組織再生顯著受到抑制；與正常飲食餵養的ApoE+/+組相比，高脂飲食餵養的apoE+/+組的骨組織再生也顯著受抑。為研究血脂升高的情況下骨再生受抑制的分子生物學機制，我們用脂質氧化產物ox-PAPC刺激MC3T3-E1小鼠成骨細胞系。我們發現ox-PAPC通過阻斷β-catenin的核轉運抑制經典的Wnt信號通路，並進而抑制骨相關基因Runx2、ALP、osteocalcin的表達。進一步的研究表明， ox-PAPC可同時激活ERK and p38 MAPK信號通路，但是ox-PAPC對Wnt信號通路和成骨分化的抑制作用僅是由ERK信號通路的激活所介導的。結論：高脂飲食所致的高脂血症可導致新骨形成和骨再生受抑制。脂質氧化產物可通過激活ERK途徑抑制Wnt信號通路，並進而影響成骨細胞的分化。

高脂血症在牙周炎發病過程中的作用及其機制研究

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