《高密度核酸-聚酯膠束親和雜化遞送基因藥物研究》是依託上海交通大學，由張川擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：高密度核酸-聚酯膠束親和雜化遞送基因藥物研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張川
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
基因治療被認為是繼蛋白藥之後最具前景的治療方式，但缺乏安全高效的基因藥物載體是目前制約基因治療從基礎研究到臨床套用的關鍵所在。傳統的基因載體大多通過簡單包覆或靜電吸附等方式來實現核酸藥物的壓縮和保護，存在轉染效率低、細胞毒性大等問題。本項目擬在前期研究工作的基礎上製備一系列結構和功能不同的雙親性多片段DNA接枝聚酯嵌段共聚物，以此為基礎自組裝形成表面具有高密度核酸的可生物降解核酸-聚酯納米膠束作為功能性核酸藥物載體。此新型基因載體跳出傳統載體材料常用的基因負載機制，通過核酸親和雜化作用實現對siRNA的高效壓縮和保護。同時闡明不同納米膠束結構作為基因載體對siRNA的負載能力、對細胞的轉染效率、以及載體系統生理穩定性之間的關係，進而實現功能性核酸的高效安全輸送。通過設計多樣化的刺激回響機制和細胞靶向機制，賦予新型基因載體快速智慧型輸送核酸藥物的能力，為臨床的基因治療提供新的途徑。
結題摘要
基於RNAi的基因治療被認為是繼蛋白藥之後最具前景的治療方式之一。但缺乏安全高效的siRNA遞送系統是目前制約基因治療從基礎研究到臨床套用的關鍵所在。傳統的siRNA載體大多通過簡單包覆或靜電吸附等方式來實現核酸藥物的壓縮和保護，存在轉染效率低、細胞毒性大等問題。本項研究中我們跳出傳統的基因負載機制，提出了利用核酸親和雜化來構建交聯納米凝膠，從而實現siRNA的有效負載和保護。通過調控siRNA交聯劑與DNA接枝聚合物刷的比例，我們能夠有效調控納米凝膠尺寸，並證明納米凝膠在RNase H酶存在的情況下能夠快速實現功能性siRNA的釋放。負載特定功能性siRNA序列後， 我們在細胞和動物水平上證實了所製備的siRNA交聯納米凝膠遞送系統能夠有效地轉染細胞，並在腫瘤部位富集，實現了對靶向基因表達的有效調控，進而抑制腫瘤的生長。此外我們還在納米凝膠上嘗試包裹一層聚多巴胺，一方面可以極大地提高納米凝膠的生理穩定性，同時也賦予了納米凝膠的光熱活性。通過所負載siRNA調控熱休克蛋白的表達，實現了在相對低溫條件下優異的光熱治療效果。本項目所開發的新型siRNA輸送系統具有良好的生物安全性，為臨床基因治療提供了新的途徑。
