《高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法》是齊魯製藥有限公司於2012年6月1日申請的發明專利，該專利申請號為2012101788484，公布號為CN102657624A，公布日為2012年9月12日，發明人是王晶翼、譚永利、楊清敏、張明會。
《高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法》涉及一種高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法。該凍乾粉針劑含有治療有效量的高光學純度反式-右旋奧沙利鉑和藥學上可接受的凍乾賦形劑，不含有動物源性輔料乳糖；所述反式-右旋奧沙利鉑的光學純度不低於99.95％；所述藥學上可接受的凍乾賦形劑選自蔗糖、海藻糖、甘氨酸、組氨酸、右旋糖酐、聚乙二醇、環糊精中的一種或多種。該凍乾粉針劑製備方法包括：將原輔料溶解於水中，分裝後進行預凍，預凍後進行升華乾燥、解析乾燥，凍乾結束後向分裝瓶內滲入氮氣，壓塞，壓蓋。該發明的高光學純度奧沙利鉑凍乾粉針劑用於製備抗癌藥物，用配伍溶液復溶後可經非胃腸道途徑施用。
2021年6月24日，《高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法》獲得第二十二屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法
- 申請人：齊魯製藥有限公司
- 發明人：王晶翼、譚永利、楊清敏、張明會
- 申請號：2012101788484
- 申請日：2012年6月1日
- 公布號：CN102657624A
- 公布日：2012年9月12日
- 地址：山東省濟南市歷城區工業北路243號
- 代理機構：濟南金迪智慧財產權代理有限公司
- 代理人：王緒銀
- Int. Cl.：A61K9/19、A61K31/282、A61P35/00
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,優良效果,技術領域,權利要求,實施方式,專利榮譽,
專利背景
奧沙利鉑，化學名稱：反式-右旋-1，2-環己二氨草酸鉑，具有式I所示的化學結構，是繼順鉑、卡鉑之後的第三代鉑類抗癌藥物，最早由瑞士Debiopharm公司開發並於1996年10月在法國首先上市，2002年8月獲得美國FDA的批准。該藥物具有使用安全，不良反應低，血液毒性輕微，聯合其他抗腫瘤藥物組成的化療方案療效確切，耐受性好，主要適用於經氟尿嘧啶治療失敗後的結、直腸癌轉移的患者，對順鉑、卡鉑治療無效的結直腸癌具有顯著的療效，以其高效、廣譜、低毒的特徵在臨床上受到廣泛的套用，並在全球獲得60多個國家的批准。
式I 奧沙利鉑結構式
由於奧沙利鉑在水溶液中緩慢水解，生成草酸和二水合二氨基環己烷鉑。生成的二水合二氨基環己烷鉑可進一步轉變為二水合二氨基環己烷鉑二聚體。因此，奧沙利鉑的水溶液容易產生降解雜質。而凍乾粉針劑只有在凍乾生產過程中溶解於水，然後凍乾。與水接觸時間較短，雜質明顯降低。
2002年美國最早上市劑型為凍乾粉針劑，2005年上市注射液（只用了注射用水，未採用其他任何輔料），商品名均為ELOXATIN®。凍乾粉針劑具有良好的穩定、易於儲放的優點，截至2012年6月，中國國內已有多家公司上市奧沙利鉑的凍乾粉針劑，並且原研公司賽諾菲-安萬特也已經申請奧沙利鉑凍乾粉針劑的進口並已經在中國國內銷售。
中國國內外上市的奧沙利鉑凍乾粉針劑採用動物源性輔料乳糖。乳糖通常是哺乳動物的乳汁中提取的，因此必然會含有少量的雜蛋白，直接注射進入人體存在一定的風險，並且乳糖在部分人群中存在不耐受。CN101199506A公開了一種奧沙利鉑凍乾粉針劑，其特徵在於由含有奧沙利鉑，甘露醇以及枸櫞酸的水溶液凍乾製得，奧沙利鉑在水溶液中的濃度為2.5~6.25毫克/毫升，甘露醇在水溶液中的濃度為25~200毫克/毫升，枸櫞酸在水溶液中的濃度為2~20毫克/毫升。該發明旨在以枸櫞酸的適量加入減除甘露醇骨架劑在製備過程中造成炸瓶現象。CN101612146A提供了一種奧沙利鉑藥物組合物，包括奧沙利鉑和乳糖，其中奧沙利鉑與乳糖的質量比為1:12~1:20。該組合物可加入注射用水和pH調節劑經冷凍乾燥製成凍乾粉針劑。該檔案使用了動物源性輔料乳糖，直接注射進入人體存在一定的風險。
但是，需要注意的是，CN101612146A和CN101199506A均沒有對奧沙利鉑的光學純度進行限定。由於奧沙利鉑為手性化合物，藥物中會含有少量的左旋異構體。左旋異構體無藥物活性且毒性大，能夠嚴重影響藥物的用藥安全性，因此需要嚴格控制奧沙利鉑的光學純度，確保奧沙利鉑凍乾粉針劑的用藥安全。
發明內容
專利目的
《高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法》的目的是提供一種高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法與套用。
技術方案
一種高光學純度反式-右旋奧沙利鉑的凍乾粉針劑，含有治療有效量的高光學純度反式-右旋奧沙利鉑和藥學上可接受的凍乾賦形劑，不含有動物源性輔料乳糖；所述反式-右旋奧沙利鉑的光學純度不低於99.95％；所述藥學上可接受的凍乾賦形劑選自蔗糖、海藻糖、甘氨酸、組氨酸、右旋糖酐、聚乙二醇、環糊精中的一種或多種。
《高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法》上述高光學純度反式-右旋奧沙利鉑的凍乾粉針劑是按以下方法製備的：將高光學純度反式-右旋奧沙利鉑和藥學上可接受的凍乾賦形劑溶解於水中，分裝後置於凍乾設備的擱板上進行預凍，先將擱板板層溫度降溫至5攝氏度，維持2~6個小時，再降溫至-50~-60攝氏度，預凍完成後進行升華乾燥，升華乾燥期間真空度控制在40帕以下，擱板板層溫度0攝氏度，升華乾燥完成後進行解析乾燥，控制擱板板層溫度30~40攝氏度，真空度維持在20帕以下，乾燥時間4~8小時；凍乾結束後向分裝瓶內滲入氮氣，壓塞，壓蓋。
根據《高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法》優選的，所述反式-右旋奧沙利鉑與凍乾賦形劑的質量比為1：2~5。
根據《高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法》優選的，所述高光學純度反式-右旋奧沙利鉑的凍乾粉針劑在凍乾前，反式-右旋奧沙利鉑在水溶液中的濃度為2.5~6.2毫克/毫升，凍乾賦形劑在水溶液中的濃度為5~50毫克/毫升。
根據《高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法》優選的，所述反式-右旋奧沙利鉑的光學純度不低於99.98%，更優選反式-右旋奧沙利鉑的光學純度不低於99.99%。
根據《高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法》優選的，所述藥學上可接受的凍乾賦形劑選自甘氨酸、海藻糖或環糊精。
根據《高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法》，優選方案之一是，一種高光學純度反式-右旋奧沙利鉑的凍乾粉針劑，由以下組分製得：反式-右旋奧沙利鉑50毫克，甘氨酸120毫克，其中反式-右旋奧沙利鉑的光學純度為100%。
根據《高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法》優選的，優選方案之二是，一種高光學純度反式-右旋奧沙利鉑的凍乾粉針劑，由以下組分製得：反式-右旋奧沙利鉑50毫克，海藻糖135毫克，反式-右旋奧沙利鉑的光學純度為99.99%。
根據《高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法》優選的，優選方案之三是，一種高光學純度反式-右旋奧沙利鉑的凍乾粉針劑，由以下組分製得：反式-右旋奧沙利鉑50毫克，環糊精120毫克，反式-右旋奧沙利鉑的光學純度為99.98%。
更為詳細的，《高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法》所述高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑的製備方法，包括以下步驟：
（a）按配比，將高光學純度反式-右旋奧沙利鉑和藥學上可接受的凍乾賦形劑溶解於水中，除菌過濾，分裝於玻璃瓶中；置於冷凍乾燥箱中；
（b）預凍：將擱板板層溫度降溫至5攝氏度，維持2~6個小時，然後在60分鐘內降溫至-50~-60攝氏度，預凍4~8個小時；
（c）升華乾燥：乾燥箱內的真空度達到30帕以下後，擱板溫度緩慢升溫至0攝氏度，升華乾燥，升華乾燥期間真空控制在40帕以下；
（d）解析乾燥：設定擱板溫度30~40攝氏度，真空度維持在20帕以下，乾燥時間約4~8小時；
（e）凍乾結束後向分裝瓶內滲入氮氣，壓塞，壓蓋。
步驟（c）升華乾燥中所述的緩慢升溫是指升溫至0攝氏度所用時間不少於60分鐘。以上步驟中未詳加限定的，均可按該領域常規技術。
該發明高光學純度奧沙利鉑凍乾粉針劑的套用，用於製備抗癌藥物，按該領域公知的常規給藥途徑，在臨床使用時，用配伍溶液溶解後施用。配伍溶液選自注射用水、0.45％氯化鈉、0.9％氯化鈉注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、10％甘露醇注射液、20％甘露醇注射液和乳酸鈉注射液中的一種或多種。
優良效果
《高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法》提供的高光學純度奧沙利鉑凍乾粉針劑用配伍溶液復溶後可以經非胃腸道途徑施用於患者，優選將所述奧沙利鉑凍乾粉針劑用配伍溶液復溶後通過靜脈施用於患者。
《高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法》的凍乾粉針劑與之前上市的奧沙利鉑凍乾粉針劑相比，反式-右旋奧沙利鉑的光學純度更高，在留樣過程中其反式-右旋奧沙利鉑的含量在36個月儲藏過程中不低於99.0％，在一個實施例中，反式-右旋奧沙利鉑的含量在36個月儲藏過程中不低於99.5％，表現出良好的穩定性。
《高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法》的凍乾粉針劑與之前上市的奧沙利鉑凍乾粉針劑相比，不含有動物源性輔料，克服了使用乳糖等動物源性輔料存在的風險。
技術領域
《高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法》屬於醫藥技術領域，涉及一種高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑、製備方法及其套用。
權利要求
1.一種高光學純度反式-右旋奧沙利鉑的凍乾粉針劑，由治療有效量的高光學純度反式-右旋奧沙利鉑和藥學上可接受的凍乾賦形劑組成，不含有動物源性輔料乳糖；其特徵在於，所述藥學上可接受的凍乾賦形劑選自海藻糖、甘氨酸；所述反式-右旋奧沙利鉑的光學純度不低於99.98％；按以下方法製備：將反式-右旋奧沙利鉑和凍乾賦形劑溶解於水中，分裝後進行預凍，先將擱板板層溫度降溫至5攝氏度，維持2~6個小時，再降溫至-50~-60攝氏度，預凍完成後進行升華乾燥，升華乾燥期間真空度控制在40帕以下，擱板板層溫度0攝氏度，升華乾燥完成後進行解析乾燥，控制擱板板層溫度30~40攝氏度，真空度維持在20帕以下，乾燥時間4~8小時；凍乾結束後向分裝瓶內滲入氮氣，壓塞，壓蓋；其中，所述反式-右旋奧沙利鉑與凍乾賦形劑的質量比為1：2~5；所述高光學純度反式-右旋奧沙利鉑的凍乾粉針劑在凍乾前，反式-右旋奧沙利鉑在水溶液中的濃度為2.5~6.2毫克/毫升，凍乾賦形劑在水溶液中的濃度為5~50毫克/毫升。
2.如權利要求1所述的高光學純度反式-右旋奧沙利鉑的凍乾粉針劑，其特徵在於，所述反式-右旋奧沙利鉑的光學純度不低於99.99%。
3.如權利要求1所述的高光學純度反式-右旋奧沙利鉑的凍乾粉針劑，其特徵在於，由以下組分製得：反式-右旋奧沙利鉑50毫克，甘氨酸120毫克，其中反式-右旋奧沙利鉑的光學純度為100%；或者，反式-右旋奧沙利鉑50毫克，海藻糖135毫克，反式-右旋奧沙利鉑的光學純度為99.99%。
4.如權利要求1所述的高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑的製備方法，包括以下步驟：（a）按配比，將高光學純度反式-右旋奧沙利鉑和藥學上可接受的凍乾賦形劑溶解於水中，除菌過濾，分裝於玻璃瓶中；置於冷凍乾燥箱中；（b）預凍：將擱板板層溫度降溫至5攝氏度，維持2~6個小時，然後在60分鐘內降溫至-50~-60攝氏度，預凍4~8個小時；（c）升華乾燥：乾燥箱內的真空度達到30帕以下後，擱板溫度緩慢升溫至0攝氏度，升華乾燥，升華乾燥期間真空控制在40帕以下；（d）解析乾燥：設定擱板溫度30~40攝氏度，真空度維持在20帕以下，乾燥時間4~8小時；（e）凍乾結束後向分裝瓶內滲入氮氣，壓塞，壓蓋。
實施方式
- 實施例1
反式-右旋奧沙利鉑的凍乾粉針劑，由以下組分製得：反式-右旋奧沙利鉑50毫克，甘氨酸120毫克，奧沙利鉑的光學純度為100％。
製備方法：
（1）將50毫克光學純度為100%的反式-右旋奧沙利鉑、120毫克甘氨酸溶解於10毫升注射用水中，除菌過濾，分裝於25毫升的玻璃瓶中，半加凍乾膠塞；
（2）把分裝好的藥液瓶放入凍乾箱內擱板上進行預凍；先將板層溫度降溫至5攝氏度，維持2小時，然後在60分鐘內快速降溫至-50攝氏度，預凍6小時後，進行升華乾燥；
（3）乾燥箱內的真空度達到10帕以下時，使擱板溫度用120分鐘緩慢升溫至0攝氏度，進行升華乾燥，升華乾燥期間真空控制在30帕以下；
（4）再乾燥階段設定擱板溫度在36攝氏度，再乾燥時間約6小時；
（5）凍乾結束後滲入氮氣，壓塞，壓蓋。
- 實施例2
反式-右旋奧沙利鉑的凍乾粉針劑，由以下組分製得：反式-右旋奧沙利鉑50毫克，海藻糖135毫克，反式-右旋奧沙利鉑的光學純度為99.99%。
製備方法：
（1）將50毫克光學純度為99.99%的反式-右旋奧沙利鉑、135毫克海藻糖溶解於10毫升注射用水中，除菌過濾，分裝於25毫升的玻璃瓶中，半加凍乾膠塞；
（2）把分裝好的藥液瓶放入凍乾箱內擱板上進行預凍：先將板層溫度降溫至0攝氏度，維持2個小時，然後在60分鐘內快速降溫至-60攝氏度，預凍4小時後，進行升華乾燥；
（3）乾燥箱內的真空度達到30帕以下時，使擱板溫度用120分鐘緩慢升溫至0攝氏度，進行升華乾燥，升華乾燥期間真空控制在30帕以下；
（4）再乾燥階段設定擱板溫度在38攝氏度，再乾燥時間約5小時；
（5）凍乾結束後滲入氮氣，壓塞，壓蓋。
- 實驗例1之復溶性試驗
將實施例1、2所得的反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑進行檢測，結果如下表1：
表1 凍乾粉針劑的復溶性
以上數據表明，《高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法》提供的高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑具有很好的復溶性質。
- 實驗例2之穩定性實驗
將實施例1、2得到的高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑與按照ELOXATIN®的處方製備的奧沙利鉑注射液（對比例）均放置於30攝氏度條件下，進行穩定性對比考察，結果如表2所示。
表2 反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑與奧沙利鉑注射液穩定性對比
上述數據表明，《高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法》提供的高純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑經過36個月穩定性考察含量略有降低，總雜質稍有增加，說明該凍乾粉針劑具有很好的穩定性且高於奧沙利鉑注射液。
- 實施例3
反式-右旋奧沙利鉑的凍乾粉針劑，由以下組分製得：反式-右旋奧沙利鉑50毫克，環糊精120毫克，反式-右旋奧沙利鉑的光學純度為99.95%。
製備方法：
（1）將50毫克光學純度為99.95%的反式-右旋奧沙利鉑、120毫克聚乙二醇溶解於10毫升注射用水中，除菌過濾，分裝於25毫升的玻璃瓶中，半加凍乾膠塞；
（2）把分裝好的藥液瓶放入凍乾箱內擱板上進行預凍：先將板層溫度降溫至0攝氏度，維持2個小時，然後快速降溫至-55攝氏度，預凍4小時後，進行升華乾燥；
後續步驟（3）-（5）同實施例1。
所得反式-右旋奧沙利鉑的凍乾粉針劑復溶性好、穩定性好，復溶時間＜16秒，總雜質＜0.10%，光學純度99.95%。30攝氏度下放置12個月，其含量99.95%，總雜質0.12%。
專利榮譽
2021年6月24日，《高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍乾粉針劑及其製備方法》獲得第二十二屆中國專利優秀獎。
