《髓鞘鹼性蛋白的選擇性神經元毒性作用及其機制》是依託浙江大學，由羅建紅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：髓鞘鹼性蛋白的選擇性神經元毒性作用及其機制
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：羅建紅
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
中樞神經系統損傷後會產生脫髓鞘，它不僅抑制神經元的生長，甚至會導致變性死亡。脫髓鞘後，許多髓鞘蛋白會暴露於細胞外，並產生病理作用。其中，對Nogo、MAG和OMgp等髓鞘抑制物的研究較為深入。而髓鞘鹼性蛋白（MBP）被認為作為自身抗體可引起免疫炎性反應，也可導致膠質細胞的增值，但至今尚不清楚是否對神經元具有直接作用。我們的前期研究意外發現：MBP對培養海馬神經元具有選擇性毒性作用，其可能的機制是與神經元膜脂組分相互作用。本項目擬進一步確認MBP的神經毒性作用，篩選鑑定其作用機制和與其相互作用的膜組分，並探討可能的阻斷方法。此研究將有助於我們深入理解脫髓鞘導致神經元損傷的機制，並為相關疾病的治療策略提供新的線索。
結題摘要
髓鞘鹼性蛋白（MBP）在中樞神經系統髓鞘形成中具有重要作用，MBP富含正電荷，分子內部靜電排斥力很大，屬於無內在結構的蛋白。結構上的彈性使之能與各種帶負電荷的生物大分子結合。中樞神經系統損傷會導致廣泛的脫髓鞘，釋放髓鞘相關蛋白MBP等。有研究表明MBP能誘導神經膠質細胞激活，但如何影響神經元所知甚少。我們研究發現，MBP能特異性與培養神經元質膜外表面結合，並導致神經元毒性作用。酸性磷脂可以阻斷MBP與神經元膜的結合，其他鹼性蛋白也可以與之競爭，由此推測這種MBP對神經元的作用是鹼性依賴的。進一步的研究表明MBP可以導致神經元靜息電位去極化、增加對陽離子和其他分子的通透性、破壞細胞膜的流動性，從而導致神經元質膜完整性和功能的受損。人工脂質體囊泡分析表明MBP可以直接破壞酸性磷脂組成的脂雙層，導致脂質體膜通透性增加。這些結果表明MBP是通過其與神經元表面酸性脂質的直接相互作用引起神經元毒性作用的。這些研究提示MBP可能參與中樞神經系統髓鞘損傷性疾病的病理過程。上述主要發現已發表（Zhang J et al. PLoS One. 2014, 9(9):e108646.），至今，論文已被Annals of Clinical and Translational Neurology和The journal of neuroscience論文引用，還有1587人次瀏覽，281次下載，圖也被分享了83次；論文被NATURE出版集團旗下的Nature Reviews Neurology官方Twitter轉發，並且得到了MS & Myelin Research的關注。 其次，我們建立了MBP小鼠給藥後監測腦電變化的系統。令人興趣的是，當給小鼠海馬CA3區域注射MBP時，我們觀察到MBP與陽性對照用鹼性蛋白PRM一樣，也能直接誘發小鼠癲癇。結合臨床脫髓鞘病人癲癇的發病率明顯高於普通病人，我們提出如下假設：在慢性脫髓鞘過程中所釋放出MBP濃度處於一個相對較低水平時，可能使周圍神經元去極化，提高其興奮性，導致過度放電，最終誘導癲癇發作，為脫髓鞘誘發癲癇的機制提供新的思路。
