頭側化是節肢動物分節的腹索神經系統在昆蟲中得到進一步發展,頭端的幾對神經節組合成簡單的腦。至此,神經系統開始了頭腦的進化和發展歷程(頭側化)。昆蟲的神經系統開始變得發達起來,前三對神經節分別構成了前腦、中腦和後腦脊索動物如文昌魚,簡單的神經管居背部,腦和脊髓無明顯分化,頭部的腦泡發出兩對腦神經(嗅神經和視神經),後部的脊髓發出脊神經。
脊索動物左右側的脊神經按體節分布,但不對稱,而是交錯發出的。魚綱動物的脊柱代替了脊索,腦和感官得到進一步的分化,神經系統由中樞神經系統、外周神經系統和植物神經系統組成。兩棲綱(Amphibia)動物開始從水生向陸生過渡,呼吸介質的改變及環境的複雜性促進了腦的進化。兩棲動物的腦組織中開始出現舊皮層,蛙的大腦腦兩半球被矢狀裂分開,腦細胞開始從腦室區移向頂部。