《靶向線粒體的多功能聚合物膠束克服腫瘤耐藥性的研究》是依託浙江大學，由韓旻擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：靶向線粒體的多功能聚合物膠束克服腫瘤耐藥性的研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：韓旻
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤耐藥性是化療失敗的重要原因，其產生與腫瘤凋亡抑制有重要關係。而線粒體作為細胞凋亡的調控中心，其靶向給藥誘導凋亡，從而克服腫瘤耐藥性，成為當前研究的新趨勢。作為細胞器水平的線粒體靶向，面臨腫瘤組織、細胞和細胞內環境的多重障礙；而化療藥物又有其各自明確的作用靶點（細胞核、微管等）而不宜於線粒體統一釋藥。本課題合成聚乙二醇單甲醚-b-聚α-甲酸己內酯（神經醯胺/三苯基膦），和GE11肽-聚乙二醇-b-聚(β-胺基酯)，二者混合製得pH敏感膠束，包埋紫杉醇。以期通過GE11肽的主動靶向至腫瘤細胞，並在腫瘤細胞內酸性環境下發生解離，釋放紫杉醇至細胞質並趨往其作用靶點，同時聚乙二醇單甲醚-b-聚α-甲酸己內酯（神經醯胺/三苯基膦）可在三苯基膦的介導下靶向至線粒體，釋放神經醯胺，實現了其與紫杉醇分別釋藥，啟動凋亡，克服腫瘤耐藥性。該課題的開展對抗腫瘤研究和細胞器水平的納米靶向載體研究，具有重要意義。
結題摘要
隨著對線粒體的深入研究,人們認識到線粒體在調節腫瘤細胞凋亡方面起著至關重要的作用。線粒體靶向分子可以使藥物特異性的作用於線粒體,進而誘導細胞凋亡,從而達到抗腫瘤的目的,在提高療效的同時又降低了藥物的毒副作用。因此線粒體靶向在抗腫瘤藥物中有廣闊的套用前景。本研究以透明質酸（HA）作為骨架成功構建了pH敏感的透明質酸-阿黴素-三苯基膦（HA-hydra-DOX-TPP）納米給藥系統，其粒徑為192nm，電位為-24mV。HA-hydra-DOX-TPP在酸性條件下可以快速釋放DOX-TPP，並且靶向到線粒體，增強細胞內Caspase 3的活性，誘導產生較多的ROS，從而產生較大的細胞毒性。體內實驗結果顯示HA-hydra-DOX-TPP可以提高腫瘤組織的藥物累積量，導致腫瘤細胞產生較多的細胞色素C，更顯著的誘導腫瘤細胞凋亡。同時構建谷胱甘肽刺激回響的非病毒基因載體N,N,N-三甲基胱胺修飾的透明質酸-精胺-阿黴素-三苯基膦（HSTC）共載siTwist和線粒體靶向藥物，製得HSTC/siRNA複合物粒徑為80nm，電位為17mV，具有規則的形態。HSTC/siRNA複合物具有谷胱甘肽回響性釋放siRNA的功能，且可成功從溶酶體中逃逸，釋放出的藥物DOX-TPP能夠靶向到線粒體，並且在細胞質中釋放siRNA。HSTC/siRNA複合物可以提高細胞對siRNA的攝取，抑制腫瘤細胞內Twist mRNA和Twist蛋白的表達，同時抑制了耐藥蛋白P-gp的表達，克服腫瘤的耐藥性。體內抗腫瘤活性結果表明，HSTC/siRNA複合物可以提高腫瘤組織的藥物累積量，誘導腫瘤細胞產生較多的細胞色素C，抑制Twist和P-gp蛋白表達，促進組織細胞凋亡提高抗腫瘤活性。對正常組織器官沒有造成損傷，具有較好的安全性。
