《靶向性PEI納米載體介導ADAMTS-4基因SiRNA治療骨關節炎的研究》是依託北京大學，由敖英芳擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：靶向性PEI納米載體介導ADAMTS-4基因SiRNA治療骨關節炎的研究
- 項目負責人：敖英芳
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
骨關節炎是由於關節軟骨退變引起的慢性骨關節疾病，使受累關節腫脹、疼痛，僵直，活動受限，導致肢體失能。隨著我國進入老齡化社會，骨關節炎將成為一個日趨嚴重的問題，給個人家庭和社會醫療衛生體系造成巨大的負擔。如何找到一種有效治療骨關節炎的手段，是臨床科研人員亟待解決的重大問題之一。利用基因轉染技術進行軟骨損傷修復已成為目前軟骨修復研究的熱點。但是，現有的技術存在諸多缺點，如：操作複雜，組織特異性差，易誘發免疫排異反應，可能造成基因突變等。本項研究採用噬菌體展示技術篩選針對軟骨細胞特異性的多肽序列，並對聚乙烯亞胺聚合物進行修飾（PEI），構建一種對軟骨具有靶向性的新型納米載體，並用該載體攜帶siRNA干擾片段，選擇性的靜默內ADAMTS-4基因的表達，阻止軟骨細胞分泌的基質金屬蛋白酶對軟骨周圍基質的破壞作用，以阻止或逆轉骨關節炎的病理進展，從而達到治療骨關節炎的目的。
結題摘要
一、關節軟骨缺乏血管神經，營養主要來源於關節軟骨運動過程中，關節液的擠壓滲透作用，一旦損傷，幾乎無法自我修復。有效治療關節軟骨的損傷退變，是臨床科研人員亟待解決的重大問題之一。常規的治療藥物無法有效滲透到軟骨組織內部，並且易於被滑膜組織的非特異性吸收，因此，關節軟骨內難以達到有效的藥物濃度，治療效果欠佳。如何提高治療的靶向性以及特異性，增加軟骨內的藥物濃度，延長作用時效，減少非特異性吸收，是提高治療效率的關鍵。我們通過噬菌體展示技術成功篩選出軟骨組織親和多肽序列，利用該多肽的靶向性，可有效提高藥物的特異性以及靶向性，使藥物富集於軟骨內部，提高了治療效果，減少因滑膜非特異性吸收導致的副作用。 二、基因治療技術已成為目前軟骨修復研究的熱點。現有的技術存在諸多缺點，如：轉基因載體難以滲透到軟骨組織內部，軟骨細胞轉染效率低下，作用時間短，滑膜組織非特異性轉染過高等。本項研究採用噬菌體展示技術篩選針對軟骨細胞特異性的多肽序列，並對聚乙烯亞胺聚合物進行修飾（PEI），構建一種對軟骨具有靶向性的新型納米載體，通過體內實驗，證實，該納米載體可以特異性富集在軟骨組織中，提高了體內軟骨組織的轉染效率，減少了非特異性轉染導致的副作用。通過該技術，我們製備一種專用於軟骨相關疾病基因治療的納米載體。上述成果，已申請國家發明專利一項，發表SCI論文一篇（Biomaterials, IF：7.88）。 三、在對近期骨關節炎相關發病機制及研究現狀的調研中，我們發現低氧誘導因子-2a(Hif-2a)在關節軟骨退變過程中，對軟骨周圍基質的降解以及軟骨細胞去分化，骨化的過程中，發揮重要的調控作用，特異性的下調該因子的表達水平，可以有效抑制關節軟骨的退變，是骨關節炎的一個潛在的治療靶點。依據上述理論基礎，我們採取構建的軟骨靶向性納米載體介導針對Hif-2a的軟骨靶向性siRNA干擾治療，以阻止關節軟骨的退變。通過一系列的實驗數據，證實該技術可以有效阻止關節軟骨退變，達到治療關節軟骨損傷退變的目的。根據上述研究的成果，我們證實，利用本課題構建的軟骨靶向性納米載體介導基於Hif-2a基因特異性的體內siRNA干擾治療可以有效阻止關節軟骨的退變，為後期的臨床套用提供了理論依據以及實驗基礎。該成果投稿於Gene therapy(已修回)。
