《雙端識別發卡型Tau蛋白自聚集抑制劑的分子設計與構建》是依託同濟大學，由姚天明擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：雙端識別發卡型Tau蛋白自聚集抑制劑的分子設計與構建
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：姚天明
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
阿爾茨海默病是當今威脅老年人群健康的社會性熱點問題之一，其發病的一個重要機制是神經元內Tau蛋白自聚集形成神經纖維性纏結。設計構建Tau蛋白聚集高效抑制劑，是尋找先導化合物、研發藥物的關鍵。本課題基於先期Tau聚集分子機制研究成果，提出雙端識別、發卡型對接的抑制劑分子設計策略。不同於文獻報導的單端識別（只有1個生物效應團）小分子抑制劑，只對Tau蛋白肽鏈上1個位置識別結合，本課題設計構建的雙端識別（含2個生物效應團）抑制劑能同時在肽鏈上2個位置識別結合，能與肽鏈形成發卡結構，通過抑制劑分子夾住Tau蛋白肽鏈，限制其摺疊、盤繞、靠近堆積的自由度，加強其結合力，提高其選擇性，達到高效抑制Tau聚集的目的。利用電鏡、螢光探針等實驗方法觀察抑制效果，結合分子對接等計算機輔助手段，通過化學合成、天然分子的篩選、改造，獲得更為高效的Tau蛋白自聚集抑制劑，為阿爾茨海默病藥物的研發提供先導物和理論依據。
結題摘要
阿爾茨海默病是當今威脅老年人群健康的社會性熱點問題之一，其發病的一個重要機制是神經元內Tau蛋白自聚集形成神經纖維性纏結。設計構建Tau蛋白聚集高效抑制劑，是尋找先導化合物、研發藥物的關鍵。本課題基於先期Tau聚集分子機制研究成果，提出雙端識別、發卡型對接的抑制劑分子設計策略。不同於文獻報導的單端識別（只有1個生物效應團）小分子抑制劑，只對Tau蛋白肽鏈上1個位置識別結合，本課題設計構建的雙端識別（含2個生物效應團）抑制劑能同時在肽鏈上2個位置識別結合，能與肽鏈形成發卡結構，通過抑制劑分子夾住Tau蛋白肽鏈，限制其摺疊、盤繞、靠近堆積的自由度，加強其結合力，提高其選擇性，達到高效抑制Tau聚集的目的。 本項目經參與項目的成員協作努力，四年工作，按計畫書設計的方案，現已完成所有研究內容，取得如下重要結果：(1) 基於天然分子的篩選、修飾、設計合成，成功發展了不飽和脂肪酸、雙端多酚酸、偶氮色素類分子、薑黃素釕配合物、含不飽和碳鍵的多吡啶釕配合物等體系，作為雙端識別發卡型Tau蛋白自聚集抑制劑，較文獻結果，明顯提高了抑制效果，為今後基於神經纖維纏結機制設計阿爾茨海默病新藥，提供了備選先導化合物。(2) 將項目提出的“在單個抑制劑（配體）分子中構建2 個‘生物效應團’（識別端）”的科學假說，落實到具體的分子體系，並通過實驗結合計算機模擬，加以證明和闡釋。這種“雙端識別發卡型對接”的Tau蛋白自聚集抑制劑的設計思路，未見文獻報導，具有創新價值，對今後基於Tau自聚集抑制劑的阿爾茨海默病藥物設計，極具理論指導意義。(3) 從項目研究中獲得的大量數據，進一步加深了抑制劑分子（配體），與生物大分子——Tau 肽鏈（底物）間的識別關係的理解，回答了：配體在底物上的作用位點（靶標），抑制劑分子對聚集引發因素（錯摺疊、有序結構形成）的有效控制機制問題。(4) 發展了一種釕配合物（[Ru(phen)2dppz-idzo]2+）作為檢測Tau自聚集的螢光探針。該項研究進展將對目前文獻報導中廣泛採用的以硫磺素ThS為探針分子篩選Tau自聚集抑制劑的研究結果提出新挑戰，對今後我們在篩選構建Tau自聚集抑制劑分子方面的實驗創新，具有重要的套用和理論價值。
