《雌激素調控心肌鈉鈣交換體的信號轉導機制》是依託華中科技大學，由楊曉燕擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：雌激素調控心肌鈉鈣交換體的信號轉導機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：楊曉燕
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
本研究旨在研究雌激素調控心臟鈉鈣交換體的信號轉導機制。在長QT綜合徵患者中，女性更易發生致死性的尖端扭轉性室性心動過速。雌激素在其中起了重要作用。我們前期研究發現雌激素增加了心肌細胞INCX，上調了NCX1的表達。雌激素還降低了INCX對β-腎上腺素受體的反應性。更重要的是，雌激素促進了藥物誘發的心律失常。但雌激素調控鈉鈣交換體的機制尚不清楚。本研究擬鑑別介導雌激素調控鈉鈣交換體的受體亞型，在轉錄水平及翻譯後水平探索雌激素調控鈉鈣交換體的信號轉導機制。採用大鼠心肌H9C2細胞及卵巢切除的大鼠，RNAi技術沉默特定亞型雌激素受體、螢光素酶報告基因,圈套寡核苷酸技術和轉基因動物鑑定轉錄因子，膜片鉗技術測定INCX、定量RT-PCR和westernblot技術測定NCX1表達水平。本研究不僅有助於揭示TdP易感性性別差異的機制，而且加深了離子通道調控機制的認識，為改善心律失常的治療奠定基礎。
結題摘要
在長QT綜合徵患者中，女性更易發生致死性的尖端扭轉性室性心動過速。雌激素在其中起了重要作用。我們前期研究已經發現雌激素增加了心肌細胞INCX，上調了NCX1的表達。雌激素還降低了INCX對β-腎上腺素受體的反應性。更重要的是，雌激素促進了藥物誘發的心律失常。但是雌激素調控鈉鈣交換體的機制尚不清楚。本研究進一步研究了雌激素受體亞型在雌激素上調NCX1表達中的作用，結果顯示ERβ可能在雌激素上調NCX1表達及NCX電流密度中發揮了更大作用。我們解析了雌激素上調NCX1表達的關鍵信號通路，研究結果顯示雌激素可能主要通過ERβ受體，激活MAPK/ERK通路，增加轉錄因子SRF的磷酸化水平，進而促進NCX1的表達。我們還對雌激素鈍化NCX1對β-腎上腺素受體反應性的信號通路進行了探索，結果顯示雌激素信號通路與β-腎上腺素受體信號通路有互動作用，且雌激素影響心肌細胞對β-腎上腺素受體激動劑異丙腎上腺素的反應性是通過快速信號通路發揮作用。此外，我們對雌激素性別差異性及部位差異性調節心臟NCX1表達有關的circRNAs進行了篩選和初步驗證，結果提示circRNA_10418在其中可能發揮重要作用。本研究不僅有助於揭示TdP易感性性別差異的機制，而且加深了離子通道調控機制的認識，為改善心律失常的治療奠定基礎。
