雄激素對Graves病發病保護性作用的實驗研究

中文摘要

Graves病存在明顯的性別差異，雄激素可能在其中起著重要作用。本課題利用分子生物學技術構建表達TSHR A亞單位（TSHR-289）的重組腺病毒，在雌性及雄性BALB/c小鼠上製備Graves病動物模型，檢測相關免疫指標，研究其性別偏倚。設雄激素處理組，皮下注射不同劑量的雄激素，觀察外源性雄激素是否對Graves病發病有保護性作用。同時設雄性去勢組、雌性去勢組，並給予TSHR-289-腺病毒誘導Graves病，觀察內源性雄、雌激素對該病的影響。在此基礎上，進一步研究雄激素體外刺激對免疫細胞的作用以及可能機制。該研究在已有的前期工作基礎上，利用本實驗室成功製備的Graves病動物模型，探索雄、雌激素對Graves病發病的影響，其方法和思路在國內外尚屬空白，尤其雄激素在Graves病中的保護性作用尚無報導。其研究結果對進一步闡明本病的發病機制，探討Graves病預防和治療的新途徑有重要價值。

結題摘要

Graves病是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病，女性發病明顯多於男性，這種性別差異可能為雄激素在其中起著重要作用。該研究以表達TSHRA亞單位重組腺病毒（Ad-TSHR289）注射成年雌性及雄性，雌性去勢及雄性去勢BALB/c小鼠製備Graves病動物模型，檢測TSHR抗體（TRAb），甲狀腺素（TT4、FT4）等相關指標，研究其性別偏倚，探索內源性雌，雄激素對Graves病誘導的影響。以不同形式的雄激素（十一酸睪酮、二氫睪酮）預處理雌性小鼠，然後誘導Graves病發生，觀察外源性雄激素在Graves病發病中的作用，檢測Th1/Th2/Th17/ Treg細胞因子平衡變化以分析其作用機制。以不同劑量的二氫睪酮（DHT）預處理雌性或雄性小鼠，並給予Ad-TSHR289肌肉注射製備Graves病動物模型，研究外源性雄激素對不同性別小鼠Graves病誘導的的影響及機制。結果顯示：雌性造模組甲亢發生率、及TT4平均水平高於雄性造模組、雌性去勢組TRAb、TT4水平較假手術組無差異,雄性去勢組TT4、FT4明顯水平低於假手術組升高。睪酮組及DHT組TT4、FT4水平和安慰劑組比較均明顯減低，兩種不同形式的雄激素預處理可使小鼠脾臟CD4+CD25+foxp3+/ CD4+、CD4+CD25+/ CD4+比例升高，IFN-γ+/CD4+水平下降，但對IL-4+/CD4+、 IL-17A+/CD4無影響。中劑量DHT及高劑量DHT預處理的雌性小鼠TT4、FT4的平均水平明顯低於安慰劑組，但兩個劑量之間的甲狀腺激素水平無明顯差異，3種劑量DHT均使可雌性小鼠促炎性細胞因子IL-2的分泌降低，中劑量DHT預處理同時降低IFN-γ的分泌，但3種不同劑量的DHT預處理對雄性小鼠的TT4、FT4的平均水平無明顯影響。結果提示：一定劑量的雄激素對雌性BALB/c 小鼠Graves病具有保護性作用，但這種保護性作用並不呈濃度梯度效應，該機制可能和Th2細胞因子分泌下調，調節性T細胞的數目和功能的改變有關。本研究結果可部分解釋男女Graves病發病率的差異，有助於進一步探索從雄激素靶點預防和治療本病的新方法和新藥物。

雄激素對Graves病發病保護性作用的實驗研究

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