阿糖腺苷

阿糖腺苷（Vidarabine）為白色針狀結晶或結晶性粉末。無臭；無味；微溶於水(0.45 mg/ml)、甲醇，幾乎不溶於乙醚。mp259-261℃。本品單磷酸酯的溶解度為100 mg/ml。在性病臨床上用以治療單純皰疹病毒性腦炎，也用於治療免疫抑制病人的帶狀皰疹和水痘感染。但對巨細胞病毒則無效。本品的單磷酸酯有抑制B肝病毒複製的作用。

基本介紹

• 中文名：阿糖腺苷
• 外文名：vidarabine
• CAS：5536-17-4
• 分子式：C10H13N5O4

化合物簡介

基本信息

中文名稱：阿糖腺苷

中文別名：9-beta-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤;阿糖腺嘌吟;9-Β-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤;9-β-D-Arabinofuranosyladenine;

英文名稱：Vidarabine

英文別名：adenine arabinoside;ara-adenosine;9H-Purin-6-amine, 9.β.-D-arabinofuranosyl-;Vidarabine Monohydrate;

CAS號：5536-17-4

MDL號：MFCD00065471

EINECS號：226-893-9

RTECS號：AU6200000

BRN號：624881

PubChem號：24891019

分子式：C₁₀H₁₃N₅O₄

結構式：

分子量：267.24100

精確質量：267.09700

PSA：139.54000

物化性質

外觀與性狀：白色至灰白色結晶粉末

密度：2.08g/cm³

熔點：260-265ºC (dec.)

沸點：676.3ºC at 760mmHg

閃點：362.8ºC

折射率：1.907

儲存條件：庫房通風低溫乾燥

安全信息

符號：GHS08

信號詞：警告

危害聲明：H361

警示性聲明：P281

包裝等級：II

危險類別：6.1(a)

海關編碼：29349990

危險品運輸編碼：UN 2811

危險類別碼：R63

安全說明：36/37-36-26

危險品標誌：Xn

分子結構數據

1、 摩爾折射率：60.61

2、 摩爾體積（cm/mol）：133.4

3、 等張比容（90.2K）：417.2

4、 表面張力（dyne/cm）：95.5

5、 極化率（10cm）：24.02

計算化學數據

1、 疏水參數計算參考值（XlogP）：-1.1

2、 氫鍵供體數量：4

3、 氫鍵受體數量：8

4、 可旋轉化學鍵數量：2

5、 互變異構體數量：3

6、 拓撲分子極性表面積（TPSA）：140

7、 重原子數量：19

8、 表面電荷：0

9、 複雜度：335

10、 同位素原子數量：0

11、 確定原子立構中心數量：4

12、 不確定原子立構中心數量：0

13、 確定化學鍵立構中心數量：0

14、 不確定化學鍵立構中心數量：0

15、 共價鍵單元數量：1

合成方法

方法一、以5'-腺嘌呤核苷酸(5'-AMP)為原料

經選擇性對甲苯磺醯化，水解脫磷，溴化，乙醯化得8-羥基-N，3', 5'-O-三乙基-2’-O-對甲苯磺醯基腺苷，在甲醇-氨中環化，再在甲醇-硫化氫中開環得8-巰基阿糖腺苷，經氫解脫硫即可得阿糖腺苷。

5'-腺嘌呤核苷酸[對甲苯磺醯氯]→2'-O-對甲苯磺醯基腺苷-5’-單磷酸酯[氨水，甲醯胺]→2’-O-對甲苯磺醯基腺苷酸[Br2]→8-溴-2’-O-對甲苯磺醯基腺苷[乙酸，醋酐]→8-羥基-N, 3', 5'-O-三乙基-2'-O-對甲苯磺醯基腺苷[甲醇氨]→8, 2'-O-環化腺苷[甲醇-硫化氫]→8-巰基阿糖腺苷[蘭尼鎳]→阿糖腺苷

方法二、以尿苷為原料

先與三氯氧化磷和二甲基甲醯胺反應，然後在鹼性(pH=9)條件下水解得到阿糖尿苷，經嘧啶核苷磷酸化酶水解，溫度60℃，脫去尿嘧啶得到阿糖-1-磷酸，經嘌呤核苷磷酸化酶催化，與腺嘌呤在60℃縮合得阿糖腺苷。
尿苷[三氯氧化磷，二甲基甲醯胺]→[pH9]阿糖尿苷[嘧啶核苷磷酸化酶]→[60℃]阿糖-1-磷酸[嘌呤核苷磷酸化酶]→[60℃]阿糖腺苷。

用途

1.有抗單純皰疹病毒HSV-1和HSV-2作用，用於治療單純皰疹病毒性腦膜炎，也用於免疫抑制病人的帶狀皰疹和水痘感染。但對巨細胞病毒無效。本品的單磷酸酯有抑制B肝病毒複製的作用。當劑量在每日10mg/kg以上時，可出現厭食、噁心、嘔吐、腹瀉、轉氨酶升高、頭暈、乏力等。少數還可出現骨髓抑制，主要表現為白細胞和血小板減少。本藥有致畸作用，孕婦禁用。乳母、嬰兒及肝、腎功能不全者慎用。

2.治療慢性B型肝炎、單純皰疹病毒性腦炎、帶狀皰疹、生殖器皰疹、新生兒單純皰疹感染、免疫缺陷病人的水痘 帶狀皰疹感染、皰疹性脊髓炎、角膜炎及角膜色素層炎、巨細胞病毒性肺炎。

3. 抗心律失常藥，可使陣發性室上性心動過速轉為竇性心律。用於和房室有關的室上心律失常。

4. 抗病毒藥。

5. 醫藥工業上主要用於製造阿糖腺苷；腺苷三磷酸；輔酶及其系列產品環磷酸腺苷等藥物的主要原料。

6. 用於製造ATP、阿糖腺苷、輔酶A等。

7. 治療心絞痛、心肌梗死、冠脈功能不全、動脈硬化、原發性高血壓、腦血管障礙、中風后遺症、進行性肌肉萎縮等。房室傳導阻滯及急性心肌梗死患者禁用。

劑型與規格

1. 注射劑：200mg(1ml)(相當於187.4mg無水品)，內含殺菌劑氯化苄甲乙氧胺和磷酸鹽緩衝劑；
   
2. 注射劑(混懸液)：0.2g(1ml)，1g(5ml)；
   
3. 眼膏：3%(相當於無水品2.8%)。
   

藥理作用

本藥為嘌呤核苷，系抗病毒藥，其抗病毒的確切機制尚未完全闡明，主要與抑制病毒的複製有關。本藥及其代謝物通過抑制病毒的DNA多聚酶，從而阻斷病毒DNA的合成，而藥物本身僅極少量滲入病毒的DNA分子中。本藥的抗病毒作用部分取決於宿主的免疫功能。本藥無免疫抑制作用。本藥對單純皰疹病毒Ⅰ和Ⅱ型、帶狀皰疹病毒、水痘病毒、巨細胞病毒、B型肝炎病毒均具抗病毒活性，但對天花病毒、腺病毒、其他DNA或RNA病毒、細菌和真菌均無作用。本品的單磷酸酯有抑制B肝病毒複製的作用。

藥動學

本藥口服、肌注或皮下注射吸收均差。靜脈給藥後，75%～87%的藥物在血液和細胞內迅速被腺苷脫氨酶脫氨基，生成阿拉伯糖次黃嘌呤，並迅速分布進入一些組織中。阿拉伯糖次黃嘌呤的抗病毒的活性僅為阿糖腺苷的1/30～1/50，但能增加阿糖腺苷的抗病毒活性。本藥緩慢靜脈滴注10mg/kg後30min，阿拉伯糖次黃嘌呤的血藥濃度峰值為3～6μg/ml，阿糖腺苷則為0.2～0.4μg/ml。停藥後血漿藥物濃度迅速下降，平均15～20min後血中即測不出。本藥在腎、肝、脾濃度最高，腦、骨骼肌中濃度較低；阿拉伯糖次黃嘌呤可透過腦膜，腦脊液與血漿中的濃度比為1:3。本藥主要自腎臟排出，24h以次黃嘌呤核苷的形式排出給藥量的41%～53%(原藥僅1%～3%)。腎功能不全者，阿拉伯糖次黃嘌呤可在體內蓄積，其血藥濃度可為正常人的幾倍。阿拉伯糖次黃嘌呤的平均半衰期為3.3h。局部用藥時本藥很少進入全身，但角膜上皮細胞有損害時房水中可測出少量本藥及其代謝物；角膜完整者，房水中僅有少量代謝物存在。

適應症

1. 用於單純皰疹性腦炎、新生兒單純皰疹病毒感染(如皮膚黏膜感染、局限性中樞神經系統感染和播散性單純皰疹感染)和帶狀皰疹。
   
2. 用於免疫功能缺陷者的水痘病毒感染、帶狀皰疹、嬰兒先天性巨細胞和免疫缺陷者巨細胞病毒感染。
   
3. 本藥眼膏用於單純皰疹病毒性角膜炎，偶用於牛痘病毒性角膜炎；也可用於經碘苷治療無效或對碘苷過敏的淺表性皰疹病毒性角膜炎。
   

禁忌：

1. 對本品或含本品藥物過敏者禁用。
   
2. 孕婦與乳母。本品對動物具致畸性，人體尚無足夠的對照研究，孕婦的安全劑量也未定。只有當用藥的利明顯大於弊時才選用本品。藥物是否泌入乳汁不明，但本品可引起胎兒嚴重副作用，因此乳母必須用藥時應停止授乳。
   
3. 妊娠 3個月內孕婦禁用，哺乳期婦女、嬰幼兒慎用，肝腎功能不全、造血功能不良者慎用或不用。
   

用法用量

1. 成人：(1)靜脈滴註：①單純皰疹病毒性腦炎：每天15mg/kg，作連續緩慢靜脈滴注，以超過12h為宜，療程為10天；②帶狀皰疹：每天10mg/kg，療程為5天，用法同上；③免疫缺陷者水痘感染：每天10mg/kg，療程為5～7天；④慢性B肝：每天5～10mg/kg，療程為49～81天。(2)經眼給藥：用於單純皰疹性角膜炎的治療時，可用本藥3%的眼膏，每次向結膜囊內塗1cm長眼膏，每3小時1次，每天5次，10～14天為1個療程。嚴重病例的療程可更長。用藥至角膜上皮形成後，還應繼續用藥5～7天，每天2次，以防復發。(3)腎功能不全時劑量：腎功能不全者應根據腎功能損害程度調整劑量。腎小球濾過率低於每分鐘10ml者可用常用劑量的75%。
   
2. 兒童靜脈滴註：(1)單純皰疹病毒性腦炎：①用法與用量同成人；②新生兒：每天15mg/kg，療程10～14天。(2)帶狀皰疹：用法與用量同成人。
   

不良反應

本藥的毒性反應與劑量成正比。

1. 消化系統：靜脈給藥劑量超過20mg/kg時，大多會出現消化道的不良反應，常見噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘、食慾減退和體重減輕，常在用藥第2、3天開始，繼續給藥，反應可在1～4天內減輕。尚可出現暫時性氨基轉移酶升高和血總膽紅素升高。也有發生嘔血的報導。
   
2. 中樞神經系統：偶見震顫、眩暈、幻覺、共濟失調、癲癇發作、精神症狀和意識模糊等，其發生與劑量有關，通常停藥後可自行消退。也有出現頭痛和腦病的報導，後者常難以與原發病相識別，多發生於肝、腎功能不全者。另有霍奇金病患者使用本藥發生暫時性運動性失語症的報導。
   
3. 血液系統：可出現血紅蛋白減少、血細胞比容下降、白細胞減少、血小板減少、網織紅細胞減少等，大多不必停藥，且在療程結束後3～5天恢復。靜脈給藥每天劑量超過20mg/kg時，可引起骨髓抑制，偶有骨髓內巨幼紅細胞增多。
   
4. 內分泌/代謝：有報導本藥可引起抗利尿激素異常分泌綜合徵和血鈉過低。
   
5. 皮膚：可出現皮疹、瘙癢等。
   
6. 局部反應：(1)靜脈滴注部位可出現疼痛和血栓性靜脈炎，大多在停藥後消退；(2)局部眼科用藥時，常引起暫時性燒灼、癢等輕度刺激感，也可出現流淚、異物感、結膜充血、表淺點狀角膜炎、疼痛、怕光等反應。
   
7. 致突變與致癌性：動物實驗顯示本藥可致突變，致肝、腎、甲狀腺、小腸等腫瘤，體外測定也顯示本藥可致人體白細胞染色體斷裂和畸形，但其意義尚未闡明。
   
8. 致畸性：動物實驗表明本藥有致畸作用。
   
9. 其他：可出現發熱、全身乏力。
   

注意事項

1. 如注射部位疼痛，必要時可加鹽酸利多卡因注射液解除疼痛症狀。
   
2. 慎用：有肝、腎功能損害者慎用。
   
3. 用藥期間可出現氨基轉移酶升高、血膽紅素升高、血紅蛋白減少、紅細胞比容下降、血細胞減少、血小板減少、網織紅細胞減少等實驗室指標異常。
   
4. 用藥期間須定期監測血象及肝、腎功能。
   
5. 本藥靜脈滴注時，大量液體伴隨本藥進入體內，應注意水、電解質平衡。
   
6. 本品不可靜脈推注或快速滴注。
   
7. 配製好的藥液不可冷藏以免析出結晶。
   

相互作用

1. 與腺苷脫氨酶抑制劑合用時，本藥的抗病毒效力可提高20～50倍。
   
2. 本藥與氨茶鹼聯用時可使氨茶鹼的血藥濃度升高。
   
3. 本藥與噴司他丁合用時，雖可提高本藥的療效，但也使兩者不良反應的發生率增加。
   
4. 別嘌醇和茶鹼能抑制黃嘌呤氧化酶，與本藥合用時可使阿拉伯糖次黃嘌呤的消除減慢而蓄積，可致較嚴重的神經系統毒性反應。因而使用本藥時上述藥物應慎用。
   

專家點評

本品為一嘌呤核苷類抗病毒藥。對皰疹病毒、水痘、帶狀皰疹病毒、腺病毒、偽狂犬病毒E-B病毒、巨細胞病毒、Rous肉瘤病毒和Gross白血病病毒等病毒均有抑制作用。此外，對少數RNA病毒也有抑制作用。臨床主要用於防治單純皰疹病毒性腦炎、新生兒單純皰疹感染、帶狀皰疹、水痘，也用於免疫功能缺陷者和水痘病毒感染、嬰兒先天性巨細胞病毒感染和免疫缺陷者巨細胞病毒感染。局部用於單純性皰疹病毒角膜炎、虹膜炎，偶可用於牛痘病毒性角膜炎。

藥物臨床實驗

關於阿糖腺苷，有人（Whitley，1980）曾試用於31例新生兒單純皰疹病毒感染，並輸液時間不少於12小時。結果：全身播散性患兒：治療組8/14（57%）病死，對照組11/13（85%）病死。倖存者中，治療組4/6有後遺症（1例有痙攣，2例有小頭、癲癇發作、痙攣、失明，1例有嚴重腦損傷及尿崩症），對照組中1/2有後遺症（小頭、癲癇發作、失明、耳聾）。故總的看來此型的預後不好。但中樞神經系統感染型則不同，病死率治療組僅1/10，而對照組則為3/6；後遺症治療組為4/9（小頭、癲癇發作、痙攣及失明），對照組2/3（1例偏癱，1例小頭、痙攣）。如將兩型合併計算，則治療組有7/24（29%）小兒健在，對照組僅2/19（11%）。提示，阿糖腺苷治療確有一定好處。至於單純皰疹型，治療組似亦較對照組為優，兩組雖均無病死者，但對照組8例中有3例，其皮膚、黏膜皰疹恢復後1年內卻發生了脈絡膜視網膜炎和/或神經系統損害，其中2例發展至痙攣和失明，1例發展為小並沒有及痙攣。眼中未分離到病毒，也一直沒有中樞神經系統感染的臨床表現或腦脊液異常。提示有些單純皰疹性中樞神經系統感染可能是亞臨床型的，這些病兒以後仍可能發生神經系統損害和智力障礙，值得注意。單純皰疹型治療組有4例，均健在，僅1例於2歲時發生了輕度的脈絡膜視網膜炎。提示，即使是單純皰疹型患兒似亦值得進行阿糖腺苷的治療。在整個治療過程中，作者未觀察到像成人治療過程中的那些胃腸道及神經系統毒性反應，也未見到對骨髓、肝、腎功能的影響，血紅蛋白、白細胞、肌酐、尿素氮也均與對照組同。其他報告也均證實阿糖腺苷對皰疹病毒感染有較好的治療作用，如有人（Whitley，1981）兩次報告本藥單純皰疹性腦炎的效果，第一次18例，第二次75例，診斷均經腦活檢病毒分離證實。治療後1月的病死率分別為28%及33%，而對照組為70%。治療組共存活56例，其中30例正常。16例有中度後遺症，10例有嚴重後遺症。

治療B型肝炎

阿糖腺昔（AdenineArabinosid.Ara-A）及單磷酸化合物均屬嘌呤核苷，有較強的抗病毒作用。已證明阿糖腺苷主要作用是抑制病毒的去氧核糖核酸聚合酶的作用大於對人體細胞去氧核糖核酸聚合酶的作用。因此在治療濃度時能優先抑制病毒去氧核糖核酸合成，而對人體細胞毒性相對較低。阿糖腺苷抑制B肝病毒去氧核糖核酸聚合酶的水平快而明顯，比干擾素好；但抑制作用維持時間短暫，停藥後易反跳，因此在對抗B肝病毒的持續複製方面又次於干擾素；阿糖腺苷的水溶性低，臨床套用時必須大量稀釋至0．7mg/mL以下時才能作靜脈點滴，靜注該藥後30分鐘，血內濃度達高峰，但停止滴往後，血漿藥物濃度很快下降，在15－20分鐘後即測不到。改用單磷酸化合物製劑（Ara-AMP）後溶解度為阿糖腺苷的100－400倍，可作肌肉注射和靜脈滴注，當肌肉注射後。需3小時，血濃度才達峰值。

阿糖腺苷的用法：每天10－15mg/kg體重，稀釋在1000ml5%－10%葡萄糖液內，12小時內緩慢靜滴，療程10-30天，也有將劑量減為每天5－10mg/kg體重，認為療效相同。

阿糖腺苷單磷酸化合物（Ara－AMP）每天5－10mg/kg體重，分2次肌肉注射，療程同上，也可延長8周。經治療B型肝炎病毒的e抗原陰轉後，e抗體陽性的血清轉換率在5%－55%之間。大劑量套用可有發熱、噁心、嘔吐、血小板減少及下肢肌肉強直的肌病綜合徵等不良反應。2007年美國報導，阿糖腺苷單磷酸化合物雖有較強的抗病毒作用，能一過性降低B肝病毒的血清水平，但用該藥治療B型肝炎超過1個月後，可出現較高的神經毒性，因此不宜隨便套用。