阻力血管的鈉尿肽敏感性降低促發高血壓及其機制

《阻力血管的鈉尿肽敏感性降低促發高血壓及其機制》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由於軍擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：阻力血管的鈉尿肽敏感性降低促發高血壓及其機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：于軍
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

中文摘要

作為發病率最高的心血管疾病，高血壓嚴重威脅人類健康。正常血壓的維持主要取決於微（小）動脈對血流產生的阻力。申請者預實驗表明，自發性高血壓大鼠（SHR）在血壓升高之前腸系膜微動脈的鈉尿肽敏感性已降低，提示阻力血管的鈉尿肽敏感性降低可能促發高血壓。我們的前期結果還表明，鈉尿肽可抑制α1-腎上腺素能受體（AR）引起的血管收縮和血管平滑肌細胞增殖（PLoS One, 2011; Physiol Res, 2010），提示阻力血管鈉尿肽敏感性降低導致的鈉尿肽-AR信號失衡可能促發高血壓以及血管重構，但其具體機制尚不清楚。本課題擬研究SHR阻力血管鈉尿肽敏感性的變化規律，並擬採用血管平滑肌條件敲除鈉尿肽A受體（NPRA）或PKG的小鼠，探討鈉尿肽-AR信號失衡對血管緊張性、血壓和血管結構的影響，旨在揭示阻力血管的鈉尿肽敏感性降低促發高血壓的全新機制，並為防治高血壓提供新思路。

結題摘要

作為發病率最高的心血管疾病，高血壓嚴重威脅人類健康。闡明高血壓發生和發展的病理生理學機制，進而以此為切入點採取有效的預防和治療措施，具有重要的現實意義。正常血壓的維持主要取決於微（小）動脈對血流產生的阻力。我們以往的研究和文獻報導顯示，阻力血管鈉尿肽敏感性降低導致的“鈉尿肽-AR信號失衡”可能促發高血壓以及血管重構，但其具體機制尚不清楚。本課題以年齡-性別匹配的正常血壓WKY（Wistar-Kyoto）大鼠為對照，比較研究了自發性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rat，SHR）在高血壓發生、發展的過程中阻力血管鈉尿肽敏感性的變化規律和機制，“NPRA-cGMP-PKG與α1-AR-PKC信號失衡”對血管張力和結構的影響，以及有氧運動訓練的作用。發現：與WKY大鼠相比較，幼年（4周齡）SHR腸系膜動脈對ANP的血管舒張反應明顯降低，成年（16周齡）SHR腸系膜動脈對ANP的血管舒張反應進一步降低。相應的，幼年（4周齡）SHR血漿cGMP/ANP比值已經顯著降低，而在成年（16周齡）SHR的cGMP/ANP比值進一步降低，提示，ANP升高cGMP的功能受損，而ANP抵抗發生在高血壓之前的情形表明，鈉尿肽抵抗促發高血壓。與WKY大鼠相比較，磷酸二酯酶PDE5在幼年與成年的SHR腸系膜動脈的表達均明顯增強。重要的是，西地那非（PDE5的抑制劑）可以有效抑制PDE5活性的升高，並緩解SHR大鼠的ANP抵抗。相似的，有氧運動訓練顯著強化ANP的舒血管活性，增強SHR而不是WKY對照大鼠的血管舒張性。以上表明，有氧運動訓練減輕鈉尿肽抵抗，提示有氧運動或鈉尿肽信號增敏劑可以有效防治高血壓。本研究首次提出並驗證了阻力血管鈉尿肽抵抗促發高血壓的科學假設。基於此科學假設，探討了鈉尿肽敏感性與高血壓的關係，揭示了血管鈉尿肽抵抗促發高血壓的全新機制。為從改善鈉尿肽敏感性的角度防治高血壓提供了新的思路。