銀屑病中皮膚DC的免疫調節機制

《銀屑病中皮膚DC的免疫調節機制》是依託上海交通大學，由朱崇淨擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：銀屑病中皮膚DC的免疫調節機制
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：朱崇淨
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

皮膚組織作為機體與周圍環境間的重要免疫屏障，蘊含了大量的免疫細胞。其中，常駐在皮膚組織內的DC，由於其功能的多樣性，扮演了調節皮膚免疫應答的重要角色。皮膚中DC功能失衡與許多免疫性皮膚炎症的發病存在諸多聯繫。然而，DC在組織中的免疫調節功能及其誘導免疫耐受的機理尚不明確。銀屑病是一種常見的、高復發性的慢性皮膚炎症。本項目擬以銀屑病為模式疾病，在課題組所擁有的CD18減效突變小鼠銀屑病模型基礎上，建構由DC和CD4+ T細胞介導，發病率穩定的小鼠銀屑病模型，藉以探索皮膚DC在炎症皮膚組織中的免疫調節功能，並揭示DC在誘導免疫耐受中的潛在分子機理。本項目也將深入探討CD18這一重要的細胞黏附分子在DC誘導免疫耐受過程中的潛在功能。明晰組織中DC的免疫調節機制，將對現有DC生物學帶進突破性的新觀點，並成為未來診治銀屑病乃至其它自身免疫性疾病的重要基礎。

結題摘要

皮膚組織是機體與周圍環境間的重要屏障，含有大量免疫細胞。其中的樹突狀細胞（dendritic cell, DC）由於其功能多樣性，不僅是人體最重要的抗原提呈細胞，也對T細胞的活化起到重要作用。DC和T細胞、真皮中的角質形成細胞相互作用，構成皮膚慢性炎症反應的網路，在銀屑病的發病機理中具有至關重要的地位。通過咪喹莫特（imiquimod, IMQ）誘導產生的小鼠類銀屑病模型具有易於誘導、發病可控、表型穩定一致等優點，而且具有銀屑病組織學特徵。免疫學上由於IMQ有可能作用於DC細胞上的TLR7引起IL-23大量分泌造成銀屑病樣炎症級聯反應，而成為研究DC在銀屑病發病中免疫調節機制的優良模型。前期研究發現WNT信號通路的負調節因子SFRP4可以顯著抑制Th17細胞的體外分化，我們進一步發現DC不僅可以通過分泌一系列細胞因子誘導T細胞活化，也可以通過降低SFRP4的分泌來促進T細胞激活。這有可能是DC調控Th17分化的新機制。特異性的調節DC與T細胞之間的聯繫是一個十分有潛力的銀屑病治療方向。另外，我們發現一類非編碼的RNA即microRNA在銀屑病的發生髮展中可能起到重要調控作用，特別是microRNA-31（miR-31）在小鼠類銀屑病模型和病患炎症皮膚中都顯著上調。並且在角質形成細胞中條件性剔除miR-31會減輕小鼠類銀屑病樣皮損，緩解表皮增生和真皮淋巴細胞浸潤。而在CD4+ T細胞中條件性剔除 miR-31，可以促進多發性硬化的小鼠模型中外周調節性T細胞的產生，進而減緩多發性硬化病的發生髮展，表明miR-31可以負向調節外周調節性T細胞的分化。因此我們通過構建DC細胞中miR-31條件性基因剔除小鼠研究IMQ誘導的小鼠類銀屑病模型中miR-31如何通過影響DC細胞的分布、遷移、抗原吞噬呈遞能力以及誘導Treg細胞增殖和分化的能力來影響小鼠類銀屑病樣表型的發生髮展的。明晰組織中DC的免疫調節機制，特別是DC對T細胞的分化調控將對現有DC生物學帶來突破性進展，並成為未來診治銀屑病乃至其它自身免疫性疾病的重要基礎。