《重離子協同腺病毒載體靶向殺滅腫瘤細胞的機理研究》是依託上海交通大學，由葛盛芳擔任項目負責人的聯合基金項目。
基本介紹
- 中文名：重離子協同腺病毒載體靶向殺滅腫瘤細胞的機理研究
- 項目類別：聯合基金項目
- 項目負責人：葛盛芳
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
重離子是一種具有高傳能線密度（LET）的電離輻射線，和傳統的射線相比，具有更加高效的殺滅腫瘤細胞能力。經過改造的人類腺病毒目前已經在腫瘤臨床基因治療中套用，但單獨使用其療效仍然有限，與放、化療等其它手段相結合可有效地提高對腫瘤的殺傷。在本研究中，我們通過構建輻射反應元件（Egr-1）調控的條件複製性腺病毒和複製缺陷型腺病毒，使其靶向性感染受輻照的腫瘤細胞。在此基礎上，探討不同能量、劑量和種類重離子對腺病毒誘導表達和協同殺滅腫瘤細胞的機理，為提高重離子腫瘤治療的精確性、靶向性和治療增益比提供重要的理論依據和實驗數據。
結題摘要
本研究通過靶向基因治療聯合放療進行腫瘤治療。我們試圖通過提高p53靶向溶瘤腺病毒的射線敏感性，同時聯合放射治療，達到提高抗瘤療效。將一個放射敏感性啟動子EGR-1連線TRAIL(腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體)基因，插入p53靶向溶瘤腺病毒中，用EGR-1/TRAIL腺病毒聯合放射治療共同處理子宮頸癌細胞和荷瘤小鼠模型。體外實驗表明，射線敏感溶瘤腺病毒聯合低劑量放射治療能夠明顯增加細胞死亡率和凋亡誘導率。動物實驗表明該方法不僅可以抑制瘤體生長還能顯著提高實驗小鼠的生存期。說明，EGR-1/TRAIL溶瘤腺病毒對子宮頸癌能起到雙重治療效果，不僅能夠提高射線治療的效果，減少射線治療副反應，而且保留了p53靶向溶瘤作用，為治療子宮頸癌提供了一種新方法和新思路。 為了探討以放射敏感性啟動子 EGR-1 介導腫瘤治療基因 TRAIL 腺病毒聯合放射照射靶向性治療腫瘤的可行性。體外實驗中，以放射敏感性啟動子 EGR-1介導TRAIL基因表達腺病毒及對照用腺病毒感染培養的腫瘤細胞株，並對腺病毒感染後的細胞予以一定放射劑量的放射照射。同時構建裸鼠葡萄膜黑色素瘤（UM）模型。證實放射照射可通過 EGR-1 啟動子在時間和空間上調控 TRAIL 基因在腫瘤細胞株中的表達，並同時特異性增強了放射照射和 TRAIL 基因對UM的抗瘤效果。由此可得，放射調控基因治療策略可用於治療UM。 還進行了輻射誘導靶向基因治療與α粒子聯合抗腫瘤的旁效應的研究，證明了輻射誘導的靶向TRAIL基因治療與輻射聯合，可通過特異性增強對靶區周圍腫瘤細胞的殺傷進一步提高放射治療療效。以及溶瘤腺病毒聯合化療藥物治療葡萄膜黑色素瘤的作用，聯合治療通過細胞周期阻滯對UM細胞具有協同殺傷效應，對正常細胞則沒有疊加毒性。其它，還進行了siBCL-2聯合化療藥物維生素K2抑制肝癌細胞生長的研究，Bcl2小干擾RNA聯合H101溶瘤腺病毒治療葡萄膜惡性黑色素瘤的研究，和靶向阻遏Notch1通路對葡萄膜惡性黑色素瘤的治療效果等腺病毒殺傷腫瘤研究。 從事與本研究項目相關的畢業博士2名、碩士2名；還有在讀博士生2名、碩士生3名。標註課題資助號的已經發表的論文10篇，其中SCI收錄7篇總影響因子達到24.3分。
