基本介紹
- 藥品名稱：重組人p53腺病毒注射液
- 藥品類型：處方藥
- 用途分類：抗腫瘤的基因治療藥物
性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,注意事項,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,
性狀
本品為淡白色澄明液體
適應症
已批准今又生與放療聯合可試用於現有治療方法無效的晚期鼻咽癌的治療；今又生對其他40餘種人類主要實體瘤有明確療效；國外已批准52個重組人p53腺病毒製品臨床試驗方案用於26種惡性腫瘤的治療。
【用途】
術中、術後使用可消滅殘留癌，預防復發與放/化療聯合套用具有協同作用，提高療效對放/化療無效的難治性患者，聯合今又生治療後，療效明顯提高。對不能手術治療的患者，術前與放/化療聯合使用，可創造手術機會。對不能耐受放/化療的患者，單獨使用有效。
【治療方案】
聯合放療 建議放療前72小時給藥或遵醫囑
聯合化療 常規化療； 建議與化療藥物至少間隔2小時使用
聯合手術 術前、術中、術後均可局部注射
聯合熱療
聯合放/化療
單藥治療
【用藥途徑】
已批准今又生的用藥途徑為瘤內注射；
國外已批准重組人p53腺病毒製品臨床試驗方案的用藥途徑：
瘤內注射
可在直視、影像引導、內窺鏡直視下。建議瘤組織內多點注射。瘤直徑≥4cm者，用生理鹽水稀釋至4ml後注射；≤4cm者，則稀釋至2ml。
胸、腹腔灌注
先抽出適量的胸、腹水，根據病情，用適量生理鹽水稀釋，通常稀釋至500～1000 ml後灌注，並採取合適體位使藥液與患部充分接觸。
動脈介入
動脈插管；或經原有動脈藥盒給藥，用生理鹽水稀釋到100ml，30分鐘內給藥完畢。
靜脈給藥
用生理鹽水100ml稀釋，30分鐘內給藥完畢。
【用途】
術中、術後使用可消滅殘留癌，預防復發與放/化療聯合套用具有協同作用，提高療效對放/化療無效的難治性患者，聯合今又生治療後，療效明顯提高。對不能手術治療的患者，術前與放/化療聯合使用，可創造手術機會。對不能耐受放/化療的患者，單獨使用有效。
【治療方案】
聯合放療 建議放療前72小時給藥或遵醫囑
聯合化療 常規化療； 建議與化療藥物至少間隔2小時使用
聯合手術 術前、術中、術後均可局部注射
聯合熱療
聯合放/化療
單藥治療
【用藥途徑】
已批准今又生的用藥途徑為瘤內注射；
國外已批准重組人p53腺病毒製品臨床試驗方案的用藥途徑：
瘤內注射
可在直視、影像引導、內窺鏡直視下。建議瘤組織內多點注射。瘤直徑≥4cm者，用生理鹽水稀釋至4ml後注射；≤4cm者，則稀釋至2ml。
胸、腹腔灌注
先抽出適量的胸、腹水，根據病情，用適量生理鹽水稀釋，通常稀釋至500～1000 ml後灌注，並採取合適體位使藥液與患部充分接觸。
動脈介入
動脈插管；或經原有動脈藥盒給藥，用生理鹽水稀釋到100ml，30分鐘內給藥完畢。
靜脈給藥
用生理鹽水100ml稀釋，30分鐘內給藥完畢。
規格
1×10[sup]12[/sup]VP/支/小盒。
用法用量
用前現從-20℃取出，待完全融化後，輕輕搖勻，儘量勿使藥液使沾染瓶蓋。
常規治療每周1次，每次1支(1×10[sup]12[/sup]VP)，4周為1個療程，建議使用2個療程以上。
常規治療每周1次，每次1支(1×10[sup]12[/sup]VP)，4周為1個療程，建議使用2個療程以上。
不良反應
Ⅰ/Ⅱ度自限性發熱，體溫38°C左右，如果熱度較高，病人感覺不適時，可酌情使用一般退熱藥處理；偶見噁心、嘔吐。
注意事項
病人有全身感染、發熱等中毒症狀時禁用；
對本品過敏者禁用；
孕婦和哺乳期婦女禁用；
勿與有效的抗病毒藥物同時使用。
操作時注意防止藥液產生泡沫或飛濺出來。若發生手、臉等皮膚及物品污染，請立即用75%酒精擦試，再用清水沖洗。若飛濺入眼 睛、口、鼻等黏膜，即用清水反覆沖洗。
對本品過敏者禁用；
孕婦和哺乳期婦女禁用；
勿與有效的抗病毒藥物同時使用。
操作時注意防止藥液產生泡沫或飛濺出來。若發生手、臉等皮膚及物品污染，請立即用75%酒精擦試，再用清水沖洗。若飛濺入眼 睛、口、鼻等黏膜，即用清水反覆沖洗。
藥理毒理
重組人p53腺病毒注射液是腫瘤的基因治療製品。基因治療是指以改變人的遺傳物質為基礎的生物醫學治療。腫瘤是一種基因病，因此基因治療針對的是腫瘤發生的根源。本品由5型腺病毒載體DNA和人p53腫瘤抑制基因重組，並形成有活性的基因工程重組腺病毒顆粒。
本品可特異地引起腫瘤細胞程式性死亡，或者使腫瘤細胞處於嚴重冬眠狀態，而對正常細胞無損傷。在腫瘤細胞記憶體在的受損DNA是重要的p53基因表達的激活因素。高表達的 p53蛋白質能有效刺激機體的特異性抗腫瘤免疫反應，局部注射可吸引T淋巴細胞等腫瘤殺傷性細胞聚集在瘤組織。p53腫瘤抑制基因可調節細胞S期-G1期生長，防止細胞癌變；它是細胞內關鍵的“基因組保護神”，具有上調多種抗癌基因和下調多種癌基因的活性，並有抑制血管內皮生長因子(VEGF) 基因和藥物多抗性(MDR)基因表達的作用，從而使其抑癌效應瀑布性增強。
該品屬缺陷性重組腺病毒，在體內對細胞只發生一次性感染，不能繁殖，使用安全性高，亦不會導致人群傳染和環境污染。動物急性毒性試驗和長期毒性試驗，一般生理指標、血生化指標及臟器組織切片均未見有病理變化。腺病毒DNA不整合到人細胞基因組中，無遺傳毒性。即使同時套用化療藥物或者進行放射治療等導致細胞損傷，亦不增加其整合頻率。自1995年批准重組腺病毒製品用於臨床試驗至今，尚無遺傳性損害的報導。
本品可特異地引起腫瘤細胞程式性死亡，或者使腫瘤細胞處於嚴重冬眠狀態，而對正常細胞無損傷。在腫瘤細胞記憶體在的受損DNA是重要的p53基因表達的激活因素。高表達的 p53蛋白質能有效刺激機體的特異性抗腫瘤免疫反應，局部注射可吸引T淋巴細胞等腫瘤殺傷性細胞聚集在瘤組織。p53腫瘤抑制基因可調節細胞S期-G1期生長，防止細胞癌變；它是細胞內關鍵的“基因組保護神”，具有上調多種抗癌基因和下調多種癌基因的活性，並有抑制血管內皮生長因子(VEGF) 基因和藥物多抗性(MDR)基因表達的作用，從而使其抑癌效應瀑布性增強。
該品屬缺陷性重組腺病毒，在體內對細胞只發生一次性感染，不能繁殖，使用安全性高，亦不會導致人群傳染和環境污染。動物急性毒性試驗和長期毒性試驗，一般生理指標、血生化指標及臟器組織切片均未見有病理變化。腺病毒DNA不整合到人細胞基因組中，無遺傳毒性。即使同時套用化療藥物或者進行放射治療等導致細胞損傷，亦不增加其整合頻率。自1995年批准重組腺病毒製品用於臨床試驗至今，尚無遺傳性損害的報導。
藥代動力學
動物體內實驗表明：局部或全身注射後1小時內，該重組腺病毒體即可進入腫瘤細胞。注射後3小時，p53基因即開始表達，並生成p53蛋白質；12小時時表達率為47%，第3天達到高峰，第5天降至30%，14天內仍可檢出。3星期後，進入細胞的重組腺病毒DNA即被降解。靜脈注射可引起廣泛地組織分布，肝臟分布最多，其次是肺臟；腫瘤局部注射則主要分布在局部，在其他組織和器官的分布難以檢出，未見從尿、糞、膽汁中排泄。
【臨床試驗結果】
療效
北京同仁醫院使用本品在Ⅰ期臨床試驗共治療12例中晚期喉癌病人。7例為初治，5例為復發病例。平均病程41個月。癌細胞呈低分化至高分化不等。分3組使用1×10[sup]10[/sup]～1×10[sup]12[/sup]VP的劑量進行爬坡試驗。瘤內局部注射10次，1支/次。所有病人除聯合手術外，均未給予其它方式的治療。經臨床常規檢查和分子生物學及免疫學特殊試驗證明使用安全。療後隨訪36～42個月，無1例病人腫瘤復發。其中1例病人曾平均間隔9個月復發一次，共進行了6次雷射手術，99年經本品基因治療後隨訪3年無復發。
北京腫瘤醫院等4家醫院完成了藥效臨床試驗。隨機分組。採用瘤內局部注射，聯合放射治療頭頸部鱗癌病人(其中69%的病例為Ⅲ～Ⅳ期，85%的病例為鼻咽癌)。設單純放射同期對照和自身對照。放射劑量70GY/35f/ 7～8周。藥物用量1×10[sup]12[/sup]VP/支，1支/周，共注射8支。按WHO規定的標準，隨訪1～6個月，以NMR或CT技術確認療效。結果表明：基因治療聯合放療組腫瘤完全消退(CR)率達到64.7%，是單純放療CR率的3.03倍。統計分析p值≤0.01，兩組療效差異非常顯著。
本品單藥治療復發的、難以手術或不宜放/化療的晚期頭頸部鱗癌病人。50%的病例出現腫瘤不同程度的縮小，最大的縮小率達95%。初步顯示在手術後或術中進行瘤床注射，可用於消滅殘留癌細胞。
使用本品聯合常規放/化療治療其它惡性腫瘤。包括皮膚癌、宮頸癌、肺癌、胃癌、腸癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、復發性甲狀腺癌和胸腹腔轉移癌等。療後隨訪1～6個月，結果表明：32%的病人腫瘤完全消退(CR)，27%的病人腫瘤部分消退(PR)，41%病人腫瘤停止生長(SD)。
安全性
本品在臨床上套用約806人次，觀察到的主要副作用是31.2%病人出現Ⅰ/Ⅱ度自限性發熱，體溫37.5～39.5℃。未見過敏反應病例。在療前和療後，各項血常規、血生化檢查，尿、便常規檢查，肝、腎功生化檢查和胸片均正常。
療效與p53 基因的狀態關係
為了明確臨床試驗病例的腫瘤標本中p53基因的變異狀況，對19例用本品基因治療前患者腫瘤組織石蠟切片樣本的p53基因進行了分析。證明療效與癌細胞p53 基因的狀態沒有明確的聯繫。
國外臨床套用情況
同類製品在美國、加拿大、日本和歐洲的30多個醫學中心聯合化療或放療治療復發性晚期頭頸部鱗癌病人，療效73%，其療效高於單純放、化療療效約3倍；治療非小細胞肺癌，60%的受試者腫瘤完全消退和部分消退。對乳腺癌的療效達到90%。除發熱外，沒有發現意外的明顯副作用。
【臨床試驗結果】
療效
北京同仁醫院使用本品在Ⅰ期臨床試驗共治療12例中晚期喉癌病人。7例為初治，5例為復發病例。平均病程41個月。癌細胞呈低分化至高分化不等。分3組使用1×10[sup]10[/sup]～1×10[sup]12[/sup]VP的劑量進行爬坡試驗。瘤內局部注射10次，1支/次。所有病人除聯合手術外，均未給予其它方式的治療。經臨床常規檢查和分子生物學及免疫學特殊試驗證明使用安全。療後隨訪36～42個月，無1例病人腫瘤復發。其中1例病人曾平均間隔9個月復發一次，共進行了6次雷射手術，99年經本品基因治療後隨訪3年無復發。
北京腫瘤醫院等4家醫院完成了藥效臨床試驗。隨機分組。採用瘤內局部注射，聯合放射治療頭頸部鱗癌病人(其中69%的病例為Ⅲ～Ⅳ期，85%的病例為鼻咽癌)。設單純放射同期對照和自身對照。放射劑量70GY/35f/ 7～8周。藥物用量1×10[sup]12[/sup]VP/支，1支/周，共注射8支。按WHO規定的標準，隨訪1～6個月，以NMR或CT技術確認療效。結果表明：基因治療聯合放療組腫瘤完全消退(CR)率達到64.7%，是單純放療CR率的3.03倍。統計分析p值≤0.01，兩組療效差異非常顯著。
本品單藥治療復發的、難以手術或不宜放/化療的晚期頭頸部鱗癌病人。50%的病例出現腫瘤不同程度的縮小，最大的縮小率達95%。初步顯示在手術後或術中進行瘤床注射，可用於消滅殘留癌細胞。
使用本品聯合常規放/化療治療其它惡性腫瘤。包括皮膚癌、宮頸癌、肺癌、胃癌、腸癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、復發性甲狀腺癌和胸腹腔轉移癌等。療後隨訪1～6個月，結果表明：32%的病人腫瘤完全消退(CR)，27%的病人腫瘤部分消退(PR)，41%病人腫瘤停止生長(SD)。
安全性
本品在臨床上套用約806人次，觀察到的主要副作用是31.2%病人出現Ⅰ/Ⅱ度自限性發熱，體溫37.5～39.5℃。未見過敏反應病例。在療前和療後，各項血常規、血生化檢查，尿、便常規檢查，肝、腎功生化檢查和胸片均正常。
療效與p53 基因的狀態關係
為了明確臨床試驗病例的腫瘤標本中p53基因的變異狀況，對19例用本品基因治療前患者腫瘤組織石蠟切片樣本的p53基因進行了分析。證明療效與癌細胞p53 基因的狀態沒有明確的聯繫。
國外臨床套用情況
同類製品在美國、加拿大、日本和歐洲的30多個醫學中心聯合化療或放療治療復發性晚期頭頸部鱗癌病人，療效73%，其療效高於單純放、化療療效約3倍；治療非小細胞肺癌，60%的受試者腫瘤完全消退和部分消退。對乳腺癌的療效達到90%。除發熱外，沒有發現意外的明顯副作用。
貯藏
-20℃以下低溫保存，防止反覆凍融。
包裝
2ml西林瓶包裝，每小盒裝1支。8支/中盒。
有效期
3年。
