酪氨酸磷酸酶PTP1B惡化脊髓NMDA受體痛覺傳遞的分子機制

《酪氨酸磷酸酶PTP1B惡化脊髓NMDA受體痛覺傳遞的分子機制》是依託蘭州大學，由胡曉東擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：酪氨酸磷酸酶PTP1B惡化脊髓NMDA受體痛覺傳遞的分子機制
• 依託單位：蘭州大學
• 項目負責人：胡曉東
• 項目類別：面上項目

項目摘要

蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)，通過降低底物的磷酸化水平，控制著一系列病理生理過程。在脊髓背角，抑制PTPs的活性，會阻斷痛覺的突觸傳遞、有效緩解病理性疼痛症狀，提示：某些PTPs可能具有興奮性的痛覺調控作用。但究竟哪些PTPs、以何種機制參與痛覺敏感化的形成，目前尚不清楚。申請者的預實驗，從眾多表達於脊髓背角的PTPs分子中，首次鑑定並發現：一種分布於內質網的酪氨酸磷酸酶PTP1B(Protein Tyrosine Phosphatase 1B)，能夠正性調節Src家族酪氨酸激酶的活性，特異性增強包含NR2B亞基的NMDA受體介導的痛覺突觸傳遞；而內質網中的PTP1B之所以能夠進入突觸、實現對NR2B的靶向性調節，可能與一種膜相關鳥苷酸激酶SAP102的引導有關。基於此，本項目提出以下假設：酪氨酸磷酸酶PTP1B可能以SAP102為橋樑，啟動Src/NR2B通路，誘發病理性疼痛。

結題摘要

由GluN2B亞基構成的脊髓背角NMDA受體（GluN2B受體），在病理性疼痛的形成和維持中發揮重要作用。但外周損傷誘導GluN2B受體向突觸表達的分子機制仍有待於深入研究。本項目的主要內容，是研究一種分布於內質網的蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B在脊髓痛覺調製與整合中的作用，揭示PTP1B對NMDA受體突觸傳遞的調控機制，探討PTP1B在慢性疼痛治療中的潛在價值。研究結果顯示：PTP1B特異性分布於脊髓神經元中；PTP1B的N-末端的一段胺基酸序列，能夠選擇性結合於突觸後緻密質蛋白SAP102的一段特殊功能結構域。外周組織損傷之後，脊髓背角PTP1B的蛋白表達顯著增強，並在SAP102的特異性引導之下，向興奮性突觸再分布；以SAP102為橋樑，PTP1B選擇性增強GluN2B受體的突觸表達水平，促進GluN2B受體介導的痛覺傳遞，易化脊髓突觸可塑性的形成，惡化炎性疼痛症狀；干擾PTP1B的活性，能夠產生明顯的鎮痛作用。本項目在此基礎之上，合成了一段PTP1B的模擬小分子多肽鏈，發現：鞘內注射這一模擬肽，能夠干擾炎性疼痛動物脊髓背角PTP1B與SAP102的分子結合，降低PTP1B的突觸分布，阻斷PTP1B對突觸GluN2B受體的調節作用，減弱GluN2B受體介導的痛覺突觸傳遞，有效緩解慢性炎性疼痛症狀。這一項目的研究，不僅揭示了PTP1B在中樞敏化中的作用機制，而且為慢性疼痛的治療提供了一個潛在的治療手段。