酗酒者易患肺部感染及高致死率的發病機制研究

《酗酒者易患肺部感染及高致死率的發病機制研究》是依託鄭州大學，由張偉宏擔任項目負責人的聯合基金項目。

基本介紹

• 中文名：酗酒者易患肺部感染及高致死率的發病機制研究
• 項目類別：聯合基金項目
• 項目負責人：張偉宏
• 依託單位：鄭州大學

項目摘要

酗酒嚴重危害健康，極易誘發肺部細菌感染。臨床研究發現：該類患者常伴中性粒細胞明顯減少，可能是高死亡率的主要原因，但其發生機制尚不清楚。已知髓系祖細胞表達 G-CSF受體，與G-CSF結合，能增殖分化為中性粒細胞，並能促進骨髓儲存池的中性粒細胞釋放入血循環。申請者課題組預實驗發現：酒精具有抑制G-CSF介導髓系祖細胞p44/42-CyclinD通路激活和增強STAT3- p27Kip1負反饋信號活化的作用，可能是酒精抑制中性粒細胞數量增加的一種新機制。因此，本項目擬通過酒精中毒肺細菌感染動物模型和32D-G-CSFR細胞模型，套用pcDNA3.1/Zeo(+)、shRNA轉染等技術方法，深入探討酒精抑制中性粒細胞反應性增加的分子機制，重點關注酒精抑制p44/42-CyclinD通路激活和酒精增強STAT3- p27Kip1信號活化的調控機制，為臨床酗酒所致細菌性肺炎的防治提供新思路和新靶點。

結題摘要

酗酒嚴重危害健康，極易誘發肺部細菌感染。臨床研究發現：該類患者常伴中性粒細胞明顯減少，可能是高死亡率的主要原因，但其發生機制尚不清楚。已知髓系祖細胞表達 G-CSF受體，與G-CSF結合，能增殖分化為中性粒細胞，並能促進骨髓儲存池的中性粒細胞釋放入血循環。本課題主要研究酒精攝入過量抑制中性粒細胞反應性增加的分子機制，重點關注酒精抑制G-CSF介導髓系祖細胞p44/42-CyclinD通路激活和酒精增強G-CSF介導髓系祖細胞STAT3- p27Kip1信號活化的調控機制。研究結果表明酒精不是由其代謝過程中醇脫氫酶途徑的氧化應激產生效應，而是直接抑制髓系祖細胞的增殖。通過慢性酒精飲食基礎上急性酒精中毒肺細菌感染小鼠模型，在體研究證實酒精通過抑制G-CSF介導髓系祖細胞p44/42-CyclinD信號傳導通路和酒精增強G-CSF介導髓系祖細胞STAT3-p27Kip1負反饋信號通路影響粒系祖細胞的增殖；通過髓系祖細胞系32D-G-CSFR細胞模型和流式細胞儀分選正常小鼠新鮮骨髓lin-c-kit+細胞，體外研究證實酒精通過抑制G-CSF介導髓系祖細胞p44/42-CyclinD信號傳導通路和酒精增強G-CSF介導髓系祖細胞STAT3-p27Kip1負反饋信號通路影響粒系祖細胞的增殖。利用動物模型和細胞模型，深入研究酗酒者易致嚴重肺部感染及高致死率的發生機制，為臨床酗酒所致細菌性肺炎以及免疫力低下肺部感染患者的防治提供新思路和新靶點。從細胞因子和髓系祖細胞增殖的調控機制入手，闡明酒精抑制肺部細菌感染引起粒細胞反應性增加的分子機制，為預防酗酒危害人類健康的理論提供直接實驗依據。