《迷走傳入神經5-HT3R/ECB/CB1信號通路介導PI-IBS內臟高敏感的機制》是依託上海交通大學，由陳勝良擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：迷走傳入神經5-HT3R/ECB/CB1信號通路介導PI-IBS內臟高敏感的機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳勝良
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
對感染後腸易激綜合徵（PI-IBS）的最新研究成果以及本項目的前期研究（Am J physic 2008；Neurogastroenterol motil 2009）提示迷走傳入神經5-羥色胺3受體（5-HT3R）信號通路介導的內臟痛抑制系統功能改變是PI-IBS內臟高敏感形成的關鍵機制。鑒於5-HT在胃腸道作用複雜，其受體活性藥物在IBS臨床治療中的套用遇到安全性和療效方面的困境。我們的預實驗結果提示內大麻素（ECB）/CB1受體信號途徑是迷走傳入神經5-HT3R通路下游的關鍵機制。本項目擬採用神經藥理學和分子生物學方法從整體（正常大鼠和PI-IBS動物模型）和細胞（迷走傳入神經元）水平證實ECB/CB1信號途徑是迷走傳入神經5-HT3R通路介導PI-IBS內臟高敏感症狀的關鍵分子機制，而ECB是可干預的分子靶點。這一多學科交叉領域的創新研究將為PI-IBS的預防和治療提供新思路。
結題摘要
內臟高敏感反應是腸易激綜合徵（IBS）症狀產生的核心機制。研究提示迷走傳入神經5-羥色胺3受體（5-HT3R）信號通路介導的內臟痛抑制系統功能改變是感染後腸易激綜合徵（PI-IBS）內臟高敏感形成的關鍵機制。我們的預實驗結果提示內大麻素（ECB）/CB1受體信號途徑可能是迷走傳入神經5-HT3R通路下游的關鍵機制。本項目採用神經藥理學和分子生物學方法等手段從整體（正常大鼠和PI-IBS動物模型）水平對ECB/CB1信號途徑在迷走傳入神經5-HT3R通路介導PI-IBS內臟高敏感症狀的機制中發揮的作用進行探討，並探索性研究了PI-IBS病人十二指腸黏膜內5-HT和ECB的含量。研究取得了有重要理論和臨床價值的原創性研究成果。(1)神經藥理學方法證實，急性十二指腸腸腔灌注5-HT通過腸黏膜處ECB/CB1通路抑制內臟痛反應，表現為5-HT（10 nmol）灌注後十二指腸黏膜anandamide（AEA）水平升高，該作用可被5-HT3R拮抗劑（格拉司瓊）和CB1受體拮抗劑（AM251）阻斷，提示該作用為5-HT3R介導，而CB1激活為其下游信號；(2)急性5-HT腸腔灌注刺激的AEA釋放依賴於迷走傳入神經，而且介導5-HT鎮痛和刺激AEA釋放的5-HT3Rs主要位於迷走傳入神經。(3)套用慢性（5d）灌注5-HT所致的動物內臟高敏感模型，證實慢性5-HT誘導的時間依賴的內臟高敏感與其誘發的AEA釋放密切相關，表現為d1-2 5-HT可誘發鎮痛效應，伴有十二指腸AEA水平升高，而d3-5 5-HT灌注後不再引起鎮痛作用，而呈現逐步出現的內臟高敏感反應；AEA水平則逐步下降，至d5時AEA水平明顯低於生理鹽水灌注組；分子生物學研究結果顯示，慢性5-HT灌注後十二指腸內AEA合成酶（NAPE-PLD）表達明顯下調；(4)CB1激動劑可明顯改善慢性5-HT引起的內臟高敏感：於慢性灌注5-HT的d3-5給予CB1激動劑預處理，明顯減輕5-HT所誘發的內臟高敏感；（5）PI-IBS病人十二指腸黏膜5-HT水平升高，而AEA水平及NAPE-PLD表達下降。我們的原創性研究結果提示，AEA/CB1信號可能是迷走傳入神經5-HT3Rs介導抑制性調控內臟敏感反應的極為關鍵機制，並有望成為可干預的分子靶標，因而具有重要的理論和臨床價值。相關研究結果已經投稿至Pain雜誌，並已修回。
