《轉移抑制基因nm23-H1負反饋調控STAT3分子機制的研究》是依託天津醫科大學，由吳志浩擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：轉移抑制基因nm23-H1負反饋調控STAT3分子機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：吳志浩
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤轉移是一個複雜的過程，取決於腫瘤細胞中轉移促進因素和抑制因素之間的平衡。許多細胞內的癌基因，抑癌基因和轉移抑制基因在腫瘤演進的過程中都起著重要的調控作用。腫瘤細胞的持續激活STAT3與腫瘤轉移密切相關，並且轉移組織中的STAT3的活性較原位組織中還要高。推測STAT3活性的增加可能是由於在腫瘤進程中抑制蛋白的功能缺失或表達減少所致。我們前期利用siRNA干擾技術、報告基因雙報告實驗及染色質免疫沉澱等技術研究表明，轉移抑制基因nm23-H1不僅是STAT3的靶基因，而且負調控STAT3的活性。我們還發現轉錄因子FoxO3抑制nm23-H1表達。本項目擬在上述重要前期發現的基礎上進一步深入探索，利用定點突變、基因晶片和體外基因表達調控等技術，系統研究以全面闡明nm23-H1調控STAT3活性的分子機制和FoxO3抑制nm23-H1表達的分子機理，為揭示轉移抑制基因作用的機理提供根據。
結題摘要
腫瘤轉移是一個複雜的過程，取決於腫瘤細胞中轉移促進因素和抑制因素之間的平衡。許多細胞內的癌基因，抑癌基因和轉移抑制基因在腫瘤演進的過程中都起著重要的調控作用。腫瘤細胞的持續激活STAT3與腫瘤轉移密切相關，並且轉移組織中的STAT3的活性較原位組織中還要高。推測STAT3活性的增加可能是由於在腫瘤進程中抑制蛋白的功能缺失或表達減少所致。我們前期利用siRNA干擾技術、報告基因雙報告實驗及染色質免疫沉澱等技術研究表明，轉移抑制基因nm23-H1不僅是STAT3的靶基因，而且負調控STAT3的活性。同時還發現轉錄因子FoxO3抑制nm23-H1表達。本項目主要是在上述重要前期發現的基礎上進一步深入探索，利用定點突變、晶片表達譜及體外基因表達調控等技術，系統的闡明了nm23-H1調控STAT3活性的分子機制，我們的實驗結果表明nm23-H1的44突變位點、120突變位點是nm23-H1負調控STAT3的關鍵酶活性位點，並且明確了其相互作用的PIAS3蛋白可能參與了nm23-H1對STAT3的負調控。除此之外我們探討了轉錄因子FoxO3抑制nm23-H1表達的分子機理，證明了FoxO3抑nm23-H1表達主要受到AKT通路的調控，同時JNK通路對nm23-H1表達也具有一定影響。實驗中也篩選出了與肺癌轉移以及與免疫逃逸相關的調控基因，為揭示轉移抑制基因作用的機理提供根據，並且也為肺癌轉移靶向基因治療和開發靶向藥物提供了理論基礎和實驗依據。
