《足細胞整合素a3b1複合體在Alport綜合徵蛋白尿發生中的作用》是依託北京大學，由王芳擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：足細胞整合素a3b1複合體在Alport綜合徵蛋白尿發生中的作用
- 項目負責人：王芳
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Alport綜合徵IV型膠原基因突變如何致蛋白尿和疾病進展機制不清，可能通過影響由整合素a3b1、ILK和FAK形成的整合素a3b1複合體引起足細胞結構和功能異常，從而導致蛋白尿和疾病進展。本課題擬套用敲除COL4A3基因的小鼠模型，分析Alport綜合徵蛋白尿產生過程中不同時間點組成整合素a3b1複合體的三個分子mRNA、蛋白表達與共定位的變化，證實整合素a3b1複合體參與足細胞損傷和蛋白尿發生；通過敲低足細胞系中a3(IV)鏈，分別過表達整合素a3鏈和b1鏈及套用抑制劑阻斷ILK、FAK通路，揭示異常表達a3(IV)鏈通過整合素a3b1複合體致足細胞損傷的分子機制。本課題以IV型膠原基因突變可能影響腎小球基底膜與足細胞間的相互作用為研究切入點，即是申請者所在課題組多年系列研究的繼續和深入，也是對Alport綜合徵進展機制的創新性探索，研究結果將為開發治療靶點奠定基礎。
結題摘要
本課題著重於探討Alport綜合徵蛋白尿發生過程中介導足細胞與腎小球基底膜中IV型膠原間信號傳遞的關鍵分子整合素的作用，為闡明該病的分子機制奠定基礎。主要研究結果為：1、套用免疫螢光染色、雷射掃描共聚焦顯微鏡採集圖像及圖像分析的方法證實了整合素avb3在Alport綜合徵中發生了變化。2、通過分析209例X連鎖顯性遺傳型Alport綜合徵患者，證實了皮膚活檢對該病而言是一項非常實用的檢查方法，建議臨床上遇到懷疑Alport綜合徵的患者進行確診的首選檢查就是皮膚活檢。3、檢測、分析17例常染色體隱性遺傳型Alport綜合徵患兒致病基因突變並總結其臨床特點，結果顯示：82%的患者具有COL4A3基因突變、18%的患者具有COL4A4基因突變，約50%的先證者的父母表現為孤立性血尿或血尿伴少量蛋白尿。提示臨床上遇到血尿家族史的患者，應考慮常染色體隱性遺傳型Alport綜合徵的可能，基因診斷時首先分析COL4A3基因。4、證實多重連線擴增技術及拷貝數變異技術均可用於CO4LA5基因大片段缺失突變的檢測，從皮膚組織塊直接提取RNA分析COL4A5基因的方法簡單可行，為X連鎖遺傳型Alport綜合徵基因診斷提供了新的方法，且完善了該病的基因診斷技術平台。5、Alport綜合徵男性患者蛋白尿發生早，且進展速度快，其出現蛋白尿前存在微量白蛋白尿狀態。早期通過晨尿微量白蛋白/肌酐或微量白蛋白濃度測定檢測微量白蛋白尿，可以確定Alport綜合徵臨床進行藥物干預的時機。6、X連鎖遺傳型Alport綜合徵男性患者和常染色體隱性遺傳型Alport綜合徵患者臨床表型存在一定差異，即：常染色體隱性遺傳型Alport綜合徵患者以肉眼血尿並蛋白尿起病者多見，且發作性肉眼血尿的臨床表現突出；2組的家族史不同。這些差異有助於為區分遺傳方式提供線索。7、證實血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑能夠有效降低、穩定Alport 綜合徵患者尿蛋白，建議該病患者早期使用此類藥物。8、首次報導了發生於COL4A5基因外顯子41A的突變，證實皮膚成纖維細胞COL4A5基因具有三種剪接體。9、藉助Alport綜合徵的研究所搭建的技術平台，進一步拓展了對於更多遺傳性腎臟疾病的臨床和基礎研究工作。
