《趨化因子CX3CL1/CX3CR1在糖尿病腎臟纖維化的作用機制研究》是依託華中科技大學，由葛樹旺擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：趨化因子CX3CL1/CX3CR1在糖尿病腎臟纖維化的作用機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：葛樹旺
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
隨著對發病機制的深入研究，糖尿病腎病逐漸被認為是一種炎症性疾病，腎小球和腎間質炎症細胞浸潤導致成纖維細胞激活、細胞外基質積聚。但是炎症反應導致腎臟纖維化的具體機制至今不完全清楚。研究表明趨化因子CX3CL1具有趨化、黏附以及激活炎症細胞的功能，在糖尿病、動脈粥樣硬化以及肝臟、肺組織纖維化中起重要作用。其在糖尿病腎臟纖維化中的作用機制有待研究。本項目擬採用高糖和糖基化終產物刺激腎臟系膜細胞和腎小管上皮細胞的離體模型以及鏈脲佐菌素誘導糖尿病腎病的動物模型為研究對象，通過siRNA阻斷CX3CL1合成或採用CX3CR1基因敲除小鼠，觀察腎臟損傷、纖維化、炎症細胞浸潤、炎症因子表達、上皮細胞轉分化以及骨髓來源的成纖維細胞浸潤情況，探討CX3CL1/CX3CR1在糖尿病腎臟纖維化的具體作用機制，從而豐富糖尿病腎病發病理論，積極探索阻斷糖尿病腎臟纖維化新的靶點。
結題摘要
按照國家自然科學基金研究計畫，我們成功構建了糖尿病腎病小鼠動物模型，並且探討了趨化因子CX3CL1和CX3CR1在糖尿病腎臟纖維化中的作用。我們發現糖尿病腎病模型小鼠腎臟中趨化因子CX3CL1和CX3CR1以及纖維化相關指標Fibronectin、Collagen I和TGF-β1 的mRNA和蛋白水平顯著升高，給予辛伐他汀後明顯降低。高糖刺激系膜細胞後趨化因子CX3CL1、CX3CR1、Fibronectin、Collagen I和TGF-β1明顯升高，給予辛伐他汀後明顯降低。有趣的是，CX3CL1不僅可以作為趨化因子募集炎症細胞參與腎臟病變，而且可以直接刺激系膜細胞產生Fibronectin、Collagen I和TGF-β1，辛伐他汀同樣具有保護作用。 同時我們發現單側輸尿管梗阻UUO腎臟纖維化模型中的CX3CL1和CX3CR1的蛋白水平明顯增加。與野生型小鼠相比，CX3CR1基因敲除小鼠UUO模型的腎臟纖維化程度和SMA的表達明顯下降，F4/80+巨噬細胞數量明顯減少。 我們利用ELISA方法檢測了107例IgA腎病患者血清CX3CL1的水平。結果表明IgA腎病患者血清CX3CL1水平與患者血肌酐、血鉀成正相關，與白蛋白水平負相關，與腎臟病理牛津分型中系膜增殖（M）、節段硬化（S）、腎小管萎縮和間質纖維化（T）相關，與毛細血管內增殖（E）無關。 在UUO模型構建過程中，我們發現梗阻腎臟中有大量巨噬細胞浸潤，其表面有IL-17RA受體的表達。我們利用IL-17RA基因敲除小鼠構建骨髓移植模型和單側輸尿管梗阻模型，發現單核/巨噬細胞表面的白介素17受體可以調控單核細胞亞型介導腎臟炎症和纖維化。結果發表在2014年Plos One雜誌上。 我們利用以ApoE和LDLr基因敲除小鼠建立動脈粥樣硬化模型，部分小鼠給與單側腎臟切除，模擬慢性腎臟病 3-4 期的患者臨床情況。結果發現白介素-17A參與腎功能不全加速動脈粥樣硬化形成和血管壁內白細胞積聚過程。結果發表在2013年Circulation Research雜誌上。 綜上所述，在本項青年基金的支持下，我們深入研究了趨化因子CX3CL1/CX3CR1和IL-17RA在腎臟纖維化中作用機制，豐富了腎臟纖維化理論，積極探索阻斷糖尿病腎臟纖維化新的靶點。
