賽洛多辛膠囊，用乾治療良性前列腺增生症（BPH）引起的症狀和體徵。.
基本介紹
- 藥品名稱：賽洛多辛膠囊
- 漢語拼音：Sai Luo Duo Xin Jiao Nang
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,臨床反應,上市後監測,禁忌,注意事項,相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
成份
本品主要成份為賽洛多辛。
化學名稱：(-)-1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氫-1H-吲哚-7-羧基醯胺
化學結構式： http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201501281052100760.jpg
分子式：C25H32F3N3O4
分子量：495.53
化學名稱：(-)-1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氫-1H-吲哚-7-羧基醯胺
化學結構式： http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201501281052100760.jpg
分子式：C25H32F3N3O4
分子量：495.53
性狀
本品為膠囊劑，內容物為白色至微黃色粉末或顆粒。
適應症
用乾治療良性前列腺增生症（BPH）引起的症狀和體徵。
規格
4mg
用法用量
成人毎次4mg（一粒）、每日2次，甲、晚餐後口服，可根據症狀酌情減量。
不良反應
臨床反應
中國Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗總計541例、美國臨床試驗897例、日本上市前臨濃試驗873例BPH患者接受了賽洛多卞的治療。以下為臨床試驗中發生的不良反應（常見發生率≥1%，偶見：0.1%≤發生率<1%。）：
泌尿及生殖系統：常見：射精障礙（逆行射精等）、勃起障礙、尿失禁；偶見：血尿素氮（BUN）增加、肌酐升髙。
胃腸系統：常見：口乾、胃部不適、腹瀉、軟便、便秘；偶見：食欲不振、噁心、嘔吐、上腹部不適感、胃痛、腹痛、腹脹感、胃潰瘍、胃炎、萎縮性胃炎、胃灼熱、胃下垂感、十二指腸潰瘍、排氣增加、大便頻率增多、殘便感、肛門不適感。
神經系統：常見：頭暈、起立性眩暈、步態蹣跚、頭痛、失眠；偶見：頭重感、發獃、肩痛、嗜睡、性慾減退。
呼吸系統：常見：鼻塞、鼻出血、鼻咽炎、鼻竇炎、流涕；偶見： 咳嗽。
心血管系統：常見：心動過緩，偶見：房頗、心悸、心動過速、心律失常、室上性期外收縮、體位性低血壓、血壓降低、血壓升髙。
皮膚及其附屬檔案：偶見：出疹、皮疹、濕疹、蕁麻疹、瘙癢。
肝膽系統：常見：總肌紅素升高、穀草轉氨酶（AST）升高、谷丙轉氨酶（ALT）升高、γ-谷丙轉氨酶（γ-GPT）升高、鹼性磷酸酯（ALP）升髙、乳酸脫氫酶（LDH）增加。
血液和淋巴系統：常見：白細胞減少、紅細胞減少、血紅蛋白減少、紅細胞壓積減少；偶見：白細胞增多、血小板減少。
眼部：偶見：眼部允血、眼部瘙癢、結膜出血。
其他：常見：甘油三酯升高、疲勞、C一反應蛋白（CRP）升髙、總膽固醇升高、尿糖升高、尿沉渣增多，偶見：顏面潮紅、耳鳴、 味苦、胸痛、腰痛、下肢乏力感、出汗、身體發熱、情緒不佳、血清鉀濃度升高、總蛋白低下、前列腺特異抗原增加、尿酸升高、 尿蛋白升高。
上市後監測
賽洛多辛在國外上市後，有下列不良反應的報導：
胃腸系統：口炎。
神經系統：麻木。
皮膚及其附屬檔案：中毒性斑疹、紫癜。
肝膽系統：黃疸、肝功能損害伴轉氨酶升高。
眼部：術中虹膜鬆弛綜合徵（IFIS）、視物模糊。
其他：浮腫、男子女性型乳房。
自發報告的嚴重不良反應有失神、意識喪失、肝功能損害、黃疸。如發現異常時應注意觀察，必要時可停藥並進行適當處置。
禁忌
1.重度腎功能損害患者（CCr<30ml/min）禁用。
2.服用強效細胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制劑（如酮康唑、 克拉黴素、伊曲康唑、利托那韋）患者禁用。
3.對本品成份有既往過敏史患者禁用。
2.服用強效細胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制劑（如酮康唑、 克拉黴素、伊曲康唑、利托那韋）患者禁用。
3.對本品成份有既往過敏史患者禁用。
注意事項
1.下述患者應慎重給藥：
（1）體位性低血壓患者。
（2）中度腎功能損宙的患者。
（3）重度肝功能損害的患者。
（4）服用磷酸二酯酶5型（PDE5）抑制劑的患者。
2.本品可能導致射精障礙（逆行性射精等），因此給藥過程中應就射精障礙對患者進行充分的解釋說明。
3.α-受體阻斷劑的藥理作用可能引起以下不良反應：
（1）體位性低血壓，請注意變換體位時的血壓變化。
（2）頭暈，因此高空作業、駕駛等危險操作的患者服藥時應給下充分注意。
（3）同時服用降壓藥的患者要注意血壓變化，發現血壓降低時要採取減量或中止給藥等措施妥善處置。
4.本品是對症治療藥物，因此當使用本品未取得滿意療效時，可以考慮手術等其它治療措施。
（1）體位性低血壓患者。
（2）中度腎功能損宙的患者。
（3）重度肝功能損害的患者。
（4）服用磷酸二酯酶5型（PDE5）抑制劑的患者。
2.本品可能導致射精障礙（逆行性射精等），因此給藥過程中應就射精障礙對患者進行充分的解釋說明。
3.α-受體阻斷劑的藥理作用可能引起以下不良反應：
（1）體位性低血壓，請注意變換體位時的血壓變化。
（2）頭暈，因此高空作業、駕駛等危險操作的患者服藥時應給下充分注意。
（3）同時服用降壓藥的患者要注意血壓變化，發現血壓降低時要採取減量或中止給藥等措施妥善處置。
4.本品是對症治療藥物，因此當使用本品未取得滿意療效時，可以考慮手術等其它治療措施。
孕婦及哺乳期婦女用藥
本品不適用於女性患者。
兒童用藥
本品不適用於兒科患者。
老年用藥
一般老年人的生理功能均有所降低，肝功能或腎功能低下者用藥時應注意觀察患者狀況。
相互作用
1.CYP3A4抑制劑
尚未評價中效CYP3A4抑制劑對賽洛多辛藥代動力學的影響。與CYP3A4抑制劑（例如地爾硫卓、紅謠素、維拉帕米）並用， 可能增加賽洛多辛的血藥濃度，因此，合併用藥時應謹慎並密切監測患者是否發生不良事件。
2.強效P-糖蛋白〔P-gp）抑制劑
休外研究表明賽洛多辛是一種P-gp底物。P-gp的抑制可能導致賽洛多辛血藥濃度增加。因此，對服用強效P-gp抑制劑（例如環孢菌素）的患者，不推祚使用賽洛多辛。
3.α-受體阻斷劑
尚未確定賽洛多辛和其它α-受體阻斷劑之間的藥效學相互作用。但是，預期可能發生相互作用，因此賽洛多辛不應與其它α-受體阻斷劑合併用藥。
4.地高辛
賽洛多辛和地高辛合併用藥不會顯著改變地高辛的穩態藥代動力學。無需劑量調整。
5.磷酸二酯酶5型（PDE5）抑制劑
國外臨床研究表明，賽洛多辛與PDE5抑制劑合併用藥時，可能增強PDE5抑制劑的血管擴張作用，從而增強降壓作用。
6.抗高血壓藥物
尚未在臨床研究中嚴格考察賽洛多辛與抗高血壓藥之間的藥效學相互作用。但是，使用抗高血壓藥的患者，有發生起立時血壓調節能力下降的情況。因此，與抗高血壓藥並用期間應謹慎。
7.食物相互作用
三項研究顯示，食物對賽洛多辛藥代動力學有影響，使賽洛多辛最大血漿濃度（Cmax）降低約18%～43%，使暴露量（AUC）降低4%～49%。賽洛多辛的臨床試驗均是在進餐的條件下進行的，其安全性和有效性得到了確認。因此，應指導患者在餐後服用賽洛多卡，以降低發生不良事件的風險。
尚未評價中效CYP3A4抑制劑對賽洛多辛藥代動力學的影響。與CYP3A4抑制劑（例如地爾硫卓、紅謠素、維拉帕米）並用， 可能增加賽洛多辛的血藥濃度，因此，合併用藥時應謹慎並密切監測患者是否發生不良事件。
2.強效P-糖蛋白〔P-gp）抑制劑
休外研究表明賽洛多辛是一種P-gp底物。P-gp的抑制可能導致賽洛多辛血藥濃度增加。因此，對服用強效P-gp抑制劑（例如環孢菌素）的患者，不推祚使用賽洛多辛。
3.α-受體阻斷劑
尚未確定賽洛多辛和其它α-受體阻斷劑之間的藥效學相互作用。但是，預期可能發生相互作用，因此賽洛多辛不應與其它α-受體阻斷劑合併用藥。
4.地高辛
賽洛多辛和地高辛合併用藥不會顯著改變地高辛的穩態藥代動力學。無需劑量調整。
5.磷酸二酯酶5型（PDE5）抑制劑
國外臨床研究表明，賽洛多辛與PDE5抑制劑合併用藥時，可能增強PDE5抑制劑的血管擴張作用，從而增強降壓作用。
6.抗高血壓藥物
尚未在臨床研究中嚴格考察賽洛多辛與抗高血壓藥之間的藥效學相互作用。但是，使用抗高血壓藥的患者，有發生起立時血壓調節能力下降的情況。因此，與抗高血壓藥並用期間應謹慎。
7.食物相互作用
三項研究顯示，食物對賽洛多辛藥代動力學有影響，使賽洛多辛最大血漿濃度（Cmax）降低約18%～43%，使暴露量（AUC）降低4%～49%。賽洛多辛的臨床試驗均是在進餐的條件下進行的，其安全性和有效性得到了確認。因此，應指導患者在餐後服用賽洛多卡，以降低發生不良事件的風險。
藥物過量
尚缺乏本品用藥過量的研究和報導，一旦發生過量，應給予對症和支持治療。
臨床試驗
在對516例前列腺增生症引起排尿障礙的中國患者進行的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗中，口服給予本品1次4mg或安慰劑、每日2次，給藥12周，比較用藥前後自覺症狀I-PSS評分的改善情況。501例（本品338例，安慰劑163例）受試者進入有效性評價，與給藥前相比，本品與安慰劑自覺症狀評分分別下降7.17、5.77，統計學上有顯著意義（P=0.0099）。511例受試者進入安全性評價（本品343例，安慰劑168例）。試驗中發生的不良反應，本品中主要為射精障礙7.58%，口乾4.37%，頭暈3.50%，心動過緩2.04%；安慰劑主要為頭暈4.17%，皮疹2.98%，心動過緩2.98%，口乾2.38%。不良反應均為輕中度，停藥後即可恢復正常。試驗結果顯示：本品1次4mg每日2次，在給藥早期1周后即可明顯改善自覺症狀。
在日本進行的賽洛多辛弓安慰劑的優效性及與鹽酸坦索羅辛的非劣性隨機雙肓Ⅲ期臨床試驗中，對前列腺增生症引起排尿障礙的患者1次4mg、每日2次，給藥12周，比較了給藥前後的自覺症狀I-PSS評分的改變。試驗結果表明，賽洛多辛不僅在給藥1周6的早期階段即可改善其自覺症狀，而且對重症患者也顯示了改善效果。另外，在對364例前列腺增生症引起排尿障礙的患者進行的1次4mg、每日2次，共52周的長期給藥試驗，結果確認了本品具有可持續改善症狀的效果和長期用藥的安全性，並可穩定地改善自覺症狀（I-PSS評分）及最大尿流率。
在日本進行的賽洛多辛弓安慰劑的優效性及與鹽酸坦索羅辛的非劣性隨機雙肓Ⅲ期臨床試驗中，對前列腺增生症引起排尿障礙的患者1次4mg、每日2次，給藥12周，比較了給藥前後的自覺症狀I-PSS評分的改變。試驗結果表明，賽洛多辛不僅在給藥1周6的早期階段即可改善其自覺症狀，而且對重症患者也顯示了改善效果。另外，在對364例前列腺增生症引起排尿障礙的患者進行的1次4mg、每日2次，共52周的長期給藥試驗，結果確認了本品具有可持續改善症狀的效果和長期用藥的安全性，並可穩定地改善自覺症狀（I-PSS評分）及最大尿流率。
藥理毒理
藥理作用
本品阻斷分布於下尿路組織前列腺、尿道及膀胱三角區的α1A-腎上腺素受體亞型介導的交感神經系統，可以緩解下尿路組織平滑肌緊張、抑制尿道內壓升高，從而改善前列腺增生症引起的排尿障礙症狀。
毒理作用
長期毒性
大鼠連續26周（6個月）（1～300mg/kg/天）、犬連續52周（12個月）（5～80mg/kg/天）重複經口給藥，除輕度肝細胞脂肪變性和高劑量時乳腺增生外，末見本品相關的異常反應。
致癌作用、致突變作用和生殖毒性
在一項大鼠經口給藥2年致癌性研究中，每天給藥劑量達150mg/kg，大約為人類最髙推薦劑量（MRHE）的8倍，雄性大鼠出現了甲狀腺濾泡細胞瘤發生率的增加。但在臨床試驗中，賽洛多辛未改變TSH或T4水平，且根據甲狀腺檢查也未發現受到影響。
在一項小鼠經口給藥2年致癌性研究中，雄性小鼠每人給藥劑量達100mg/kg，大約為MRHE的9倍，在雄性小鼠中未見致癌作用。 在細菌回復突變試驗、小鼠淋巴瘤細胞遺傳基因突變試驗、中國倉鼠培養細胞的染色體畸變試驗、小鼠的微核試驗以及肝UDS試驗中，僅在中國倉鼠培養細胞的染色體畸變試驗的非代謝活化的短期處理法中，在顯示細胞毒性的500μg/ml以上高濃度時，才出現陽性反應，其他所有的試驗均呈現陰性。
雄性大鼠賽洛多辛給藥15天，在每天20mg/kg（約為MRHE的2倍）的高劑量下導致了生殖能力的降低，停藥2周后可逆轉。每天給藥6mg/kg未發現任何影響。該結果的臨床相關性尚未明確。
在雌性大鼠的生殖能力研究中，每天20mg/kg（約為MRHE的1至4倍）的高劑量下導致了發情周期的改變，但是對生殖能力沒有影響。每大給藥6mg/kg未發現對發情周期的影響。在雄性大鼠生殖能力妍究中，每天600mg/kg（為MRHE的65倍）給藥一個月 後精子活力和數量出現了明顯降低。
本品阻斷分布於下尿路組織前列腺、尿道及膀胱三角區的α1A-腎上腺素受體亞型介導的交感神經系統，可以緩解下尿路組織平滑肌緊張、抑制尿道內壓升高，從而改善前列腺增生症引起的排尿障礙症狀。
毒理作用
長期毒性
大鼠連續26周（6個月）（1～300mg/kg/天）、犬連續52周（12個月）（5～80mg/kg/天）重複經口給藥，除輕度肝細胞脂肪變性和高劑量時乳腺增生外，末見本品相關的異常反應。
致癌作用、致突變作用和生殖毒性
在一項大鼠經口給藥2年致癌性研究中，每天給藥劑量達150mg/kg，大約為人類最髙推薦劑量（MRHE）的8倍，雄性大鼠出現了甲狀腺濾泡細胞瘤發生率的增加。但在臨床試驗中，賽洛多辛未改變TSH或T4水平，且根據甲狀腺檢查也未發現受到影響。
在一項小鼠經口給藥2年致癌性研究中，雄性小鼠每人給藥劑量達100mg/kg，大約為MRHE的9倍，在雄性小鼠中未見致癌作用。 在細菌回復突變試驗、小鼠淋巴瘤細胞遺傳基因突變試驗、中國倉鼠培養細胞的染色體畸變試驗、小鼠的微核試驗以及肝UDS試驗中，僅在中國倉鼠培養細胞的染色體畸變試驗的非代謝活化的短期處理法中，在顯示細胞毒性的500μg/ml以上高濃度時，才出現陽性反應，其他所有的試驗均呈現陰性。
雄性大鼠賽洛多辛給藥15天，在每天20mg/kg（約為MRHE的2倍）的高劑量下導致了生殖能力的降低，停藥2周后可逆轉。每天給藥6mg/kg未發現任何影響。該結果的臨床相關性尚未明確。
在雌性大鼠的生殖能力研究中，每天20mg/kg（約為MRHE的1至4倍）的高劑量下導致了發情周期的改變，但是對生殖能力沒有影響。每大給藥6mg/kg未發現對發情周期的影響。在雄性大鼠生殖能力妍究中，每天600mg/kg（為MRHE的65倍）給藥一個月 後精子活力和數量出現了明顯降低。
藥代動力學
1.吸收、血藥濃度
對中國健康成年男性（每組10例）以本品4-12mg單次口服給藥時，賽洛多辛基本具有線性約代動力學特徵。本品4mg單次口服給藥時，血漿中血藥濃度變化如圖1所示。參數見表1。
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201501281414040504.jpg
對10例中國健康成年男性口服賽洛多辛1次4mg、每日2次，連續給藥7天（第1天及第7天每日1次）。參數如表1所示。
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201501281414140070.jpg
2.分布
賽洛多辛對人血漿蛋白的結合率（體外試驗）為95.6%（添加100ng/ml時），主要的結合蛋白為α1-酸性搪蛋白。
3.代謝、排泄
賽洛多辛主要利用細胞色素P450 3A4（CYP3A4）、UDP-葡萄糖醛酸轉移酶、乙醇脫氧酶及乙醛脫氫酶進行代謝，血漿中主要 代謝物為賽洛多辛葡萄糖醛酸複合體及氧化代謝物。6例健康男性以[C]標記的賽洛多辛8mg單次口服給藥時，相對於血漿中總放射性能AUC0-12，血漿中賽洛多辛，賽洛多辛的葡萄糖醛酸複合體及氧化代謝物的AUC0-12分別為24.0%、21.9%及34.9%。其它代謝物比例均在5%以下。另外，截至給藥後240小時，給藥放射性能的33.5%經尿排泄、54.9%經糞便排泄。
12例高齡男性及9例非高齡男性以本品4mg單次口服給藥時，給藥後48小時的尿中累積排泄率分別為，賽洛多辛2.3%及2.4%， 賽洛多辛葡萄糖醛酸複合體1.6%及1.8，氧化代謝物為4.5%及4.9%。
4.前列腺增生症引起排尿障礙的患者的藥代動力學
在日本進行的以前列腺增生症引起的排尿障礙患者為對象的長期給藥試驗中，探索性群體藥代動力學分析（258例）結果顯示，穩態下給藥2小時後及12小時後推測血漿中賽洛多辛濃度（均值±SD）分別為24.8±8.0ng/ml及7.4±3.3ng/ml。血漿中賽洛多辛濃度的影響因素研究結果顯示，賽洛多辛清除率可受體重、年齡、CRP、ALT（GPT）及血清肌酐的影響，分布容積則受體重、年齡、CRP及ALT（GPT）的影響。這些影響因素中，推測ALT（GPT）對賽洛多辛血藥濃度的影響較大，ALT（GPT）的升高（23→83IU/L）可使賽洛多辛清除率及分布容積分別降低約47%及27%。
5.腎功能低下者的藥代動力學
在日本進行的研究中，6例腎功能低下者（肌酐淸除率27ml/min～49ml/min)及7例腎功能正常者（肌酐淸除率125ml/min～176ml/min）以本品4mg單次口服給藥時，腎功能低下者相對於腎功能正常者的賽洛多辛血藥總濃度升高（Cmax 3.1倍，AUC0→∞ 2.0倍）。血藥總濃度的升高可能與藥物和血淸中α1-酸性糖蛋白的蛋白結合有關，血藥總濃度與血淸中α1-酸性糖蛋白濃度間存在較高相關性。另外，與賽洛多辛藥效及不良反應發生可能直接相關的是游離型賽洛多辛，其濃度的升高（Cmax 1.5倍，AUC0→∞ 2.0倍）小於藥物總濃度的升高。
對中國健康成年男性（每組10例）以本品4-12mg單次口服給藥時，賽洛多辛基本具有線性約代動力學特徵。本品4mg單次口服給藥時，血漿中血藥濃度變化如圖1所示。參數見表1。
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201501281414040504.jpg
對10例中國健康成年男性口服賽洛多辛1次4mg、每日2次，連續給藥7天（第1天及第7天每日1次）。參數如表1所示。
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201501281414140070.jpg
2.分布
賽洛多辛對人血漿蛋白的結合率（體外試驗）為95.6%（添加100ng/ml時），主要的結合蛋白為α1-酸性搪蛋白。
3.代謝、排泄
賽洛多辛主要利用細胞色素P450 3A4（CYP3A4）、UDP-葡萄糖醛酸轉移酶、乙醇脫氧酶及乙醛脫氫酶進行代謝，血漿中主要 代謝物為賽洛多辛葡萄糖醛酸複合體及氧化代謝物。6例健康男性以[C]標記的賽洛多辛8mg單次口服給藥時，相對於血漿中總放射性能AUC0-12，血漿中賽洛多辛，賽洛多辛的葡萄糖醛酸複合體及氧化代謝物的AUC0-12分別為24.0%、21.9%及34.9%。其它代謝物比例均在5%以下。另外，截至給藥後240小時，給藥放射性能的33.5%經尿排泄、54.9%經糞便排泄。
12例高齡男性及9例非高齡男性以本品4mg單次口服給藥時，給藥後48小時的尿中累積排泄率分別為，賽洛多辛2.3%及2.4%， 賽洛多辛葡萄糖醛酸複合體1.6%及1.8，氧化代謝物為4.5%及4.9%。
4.前列腺增生症引起排尿障礙的患者的藥代動力學
在日本進行的以前列腺增生症引起的排尿障礙患者為對象的長期給藥試驗中，探索性群體藥代動力學分析（258例）結果顯示，穩態下給藥2小時後及12小時後推測血漿中賽洛多辛濃度（均值±SD）分別為24.8±8.0ng/ml及7.4±3.3ng/ml。血漿中賽洛多辛濃度的影響因素研究結果顯示，賽洛多辛清除率可受體重、年齡、CRP、ALT（GPT）及血清肌酐的影響，分布容積則受體重、年齡、CRP及ALT（GPT）的影響。這些影響因素中，推測ALT（GPT）對賽洛多辛血藥濃度的影響較大，ALT（GPT）的升高（23→83IU/L）可使賽洛多辛清除率及分布容積分別降低約47%及27%。
5.腎功能低下者的藥代動力學
在日本進行的研究中，6例腎功能低下者（肌酐淸除率27ml/min～49ml/min)及7例腎功能正常者（肌酐淸除率125ml/min～176ml/min）以本品4mg單次口服給藥時，腎功能低下者相對於腎功能正常者的賽洛多辛血藥總濃度升高（Cmax 3.1倍，AUC0→∞ 2.0倍）。血藥總濃度的升高可能與藥物和血淸中α1-酸性糖蛋白的蛋白結合有關，血藥總濃度與血淸中α1-酸性糖蛋白濃度間存在較高相關性。另外，與賽洛多辛藥效及不良反應發生可能直接相關的是游離型賽洛多辛，其濃度的升高（Cmax 1.5倍，AUC0→∞ 2.0倍）小於藥物總濃度的升高。
貯藏
常溫、遮光、密封保存。
包裝
高密度聚乙烯塑膠瓶，14粒/瓶；28粒/瓶。
有效期
36個月
執行標準
YBH03002011
