調控頭頸癌對EGFR靶向治療反應性的新機制

《調控頭頸癌對EGFR靶向治療反應性的新機制》是依託同濟大學，由孫悅擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：調控頭頸癌對EGFR靶向治療反應性的新機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：孫悅
• 依託單位：同濟大學

中文摘要

針對EGFR表皮生長因子受體的靶向藥物是目前唯一被批准套用於頭頸癌臨床治療的靶向治療手段，但許多患者對藥物不敏感或很快產生抗藥性。目前對改善藥物反應性的研究主要集中在如何更有效的抑制EGFR本身或下游信號分子的激活。近來的研究表明，未激活態EGFR在腫瘤的生長和存活中也起著重大的作用。我們發現，一個原癌基因LAPTM4B通過調節EGFR靶向藥物作用下未激活態EGFR的細胞內轉運來調節細胞自噬作用。我們將研究LAPTM4B是否可通過調節未激活態EGFR的細胞內轉運和細胞自噬死亡，而不是通過直接調節EGFR的激活，來調控頭頸癌對靶向藥物的反應性。而後，我們將進一步闡明LAPTM4B的功能在腫瘤中如何被調控。這項工作提出了一個新的調控頭頸癌靶向治療效率的可能途徑，將為改善頭頸癌的靶向治療提供新的方法。

結題摘要

頭頸癌是全球發病率第六高的惡性腫瘤，每年約發現48萬新增病例，並導致將近30萬例的患者死亡。頭頸癌預後較差，5年存活率只有將近50％。 在過去的20年中，儘管腫瘤治療技術（包括手術，化療，和放療）飛速發展，頭頸癌患者的存活率卻沒有因此而得到顯著改善。由此，改進現有的治療策略並尋找新的治療靶點是提高頭頸癌患者存活率的迫切需求。我們實驗室的研究工作主要集中在EGFR酪氨酸激酶受體調控，以及磷脂醯肌醇磷脂信號通路相關分子在頭頸癌的發展中的作用。我們的研究工作發現，第二代和第一代EGFR小分子抑制劑在引起頭頸癌細胞自噬反應的作用上顯著不同。第二代EGFR小分子抑制劑能夠通過增強自噬反應的起始和抑制溶酶體的生物功能來改變頭頸癌細胞的自噬反應。我們的工作顯示，第二代EGFR小分子抑制劑與CDK的抑制劑 Flavopiridol聯用對頭頸癌細胞的生長抑制具有明顯的協同作用,這種作用與自噬反應相關。我們的研究工作還發現，一種磷脂醯肌醇激酶蛋白PIPKIgamma在癌細胞中的表達促進腫瘤的生長。Smurf1是一種E3 Ubiquitin ligase,能夠和PIPKIgamma直接結合併介導PIPKIgamma的泛素化和降解。Smurf1可以被PKA磷酸化,這會阻斷PIPKIgamma的泛素化和降解。由此，Smurf1和PKA能夠通過調節PIPKIgamma的表達水平來控制腫瘤的生長。SNX5是一種PIPKIgamma的結合蛋白。我們的進一步工作發現，SNX5在頭頸癌患者腫瘤組織中的表達顯著高於對應的正常組織,而且通過對SNX5的表達於患者生存率的對應分析, 我們發現SNX5的表達升高相對應患者的存活率下降。在頭頸癌中減少SNX5的表達能夠顯著降低頭頸癌細胞的成瘤作用。我們發現SNX5能夠和一種腫瘤抑制因子FBW7相結合。 FBW7是一種E3泛素化連線酶,　能夠調控多種原癌基因蛋白和腫瘤促進因子的泛素化和降解。SNX5 可以通過FBW7調節原癌基因蛋白和腫瘤促進因子c-Myc, Cyclin E1, NOTCH1, 和 Mcl-1的表達，這進一步說明了SNX5的作用方式。