《計算酶設計中活性位點序列選擇全局最佳化算法研究》是依託清華大學，由朱玉山擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：計算酶設計中活性位點序列選擇全局最佳化算法研究
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：朱玉山
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
計算酶設計是計算機輔助化學產品設計的重要研究內容，是傳統的化工系統工程與現代生物化工相結合的研究範例。本申請探索在數學規劃建模的基礎上建立計算酶設計問題的混合整數非線性規劃模型，通過分析這個模型的特殊數學結構克服模型中非凸帶來的最佳化困難，核心是開發計算酶設計中活性位點序列選擇的全局最佳化算法，從而確定性的找到對應於全局能量最低構象的胺基酸序列。在計算酶設計全局最佳化算法的基礎上，本申請進一步探索酶活性位點序列選擇的物理化學規律，研究通過計算設計提高酶活性的可行性方法。本申請預期將研究的計算酶設計的序列選擇模型及全局最佳化算法套用到CPC醯化酶的活性位點設計中，為開發一步酶法製備藥物中間體7-ACA打下基礎。
結題摘要
本項目基本按照申請書中的計畫進行，按時完成了相應的研究內容，取得了很好的研究結果。我們開發的計算酶設計方法將酶活性位點的序列選擇分為催化位點設計及結合位點設計兩個部分，具體內容及取得的結果包括：（1）開發了催化殘基位點選擇的匹配算法，這個匹配算法可以按照酶催化反應過渡態的催化約束條件，在一個蛋白骨架上安裝一個可以催化這個反應的活性位點。（2）開發了描述蛋白－配體結合的水合配體轉子模型，這個模型是在統計了42個蛋白－配體複合物結構的基礎上開發的，水合配體轉子模型可以大大減少計算酶設計中設計位點處因顯示考慮水分子而帶來的組合爆炸問題，為克服隱式溶劑模型的困難打下了基礎。（3）基於計算酶設計中結合位點序列選擇的混合整數線性規劃問題的數學特點，建立結合位點序列選擇的系統最佳化模型並開發了以求解線性規劃鬆弛問題、打分函式篩選轉子及求解小MILP問題為核心內容的全局最佳化算法。（4）以AcyII為基礎建立了CPC醯化酶的實驗表達平台，可以進行蛋白的表達、純化及活性測定，為進一步的計算設計打下了基礎。
