《褪黑素通過LIF調控小鼠胚胎附植的研究》是依託中國農業大學，由劉國世擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：褪黑素通過LIF調控小鼠胚胎附植的研究
- 依託單位：中國農業大學
- 項目負責人：劉國世
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
哺乳動物的胚胎附植受到激素、細胞因子等精確調控。已有研究表明，孕酮（P）及雌二醇（E2）是調控子宮內膜發育的主要激素，而LIF是胚胎附植最為重要的細胞因子之一。切除大鼠松果體後胚胎附植點顯著減少，E2上升，P下降；同時，褪黑素能調節p53的表達，p53又能調控LIF的表達而影響胚胎附植；此外，LIF也是E2敏感基因。但褪黑素促進胚胎附植的機理尚不清楚。本課題組研究表明，妊娠小鼠子宮存在褪黑素受體MT1和MT2；口服褪黑素能夠提高附植數和產仔數，並促進子宮p53的上調錶達。因此，本項目以小鼠為研究對象，首先，探索褪黑素是否通過MT1或MT2促進p53的表達和磷酸化來調控LIF轉錄而促進胚胎附植。其次，研究褪黑素是否調控E2、P分泌及其受體表達，進而影響LIF等相關基因的表達以促進附植。最後，研究褪黑素是否通過調節子宮抗氧化水平，改善子宮環境而促進附植。預期結果將闡明褪黑素促進胚胎附植的機理。
結題摘要
本項目通過褪黑素處理，並採用體內外結合、傳統與前沿技術手段結合，從多角度精確研究褪黑素調控胚胎附植的機理，取得一系列研究成果。（1）妊娠早期小鼠子宮中褪黑素相關基因（SNAT和MT2）表達促進胚胎附植。在早期妊娠階段，子宮腺與子宮腔上皮中褪黑素合成酶SNAT逐漸升高；褪黑素作用受體MT2促進子宮內膜發育，子宮內膜面積、子宮腺密度與指數均增加，在附植視窗期褪黑素通過上調附植關鍵基因PRA、P53以及囊胚激活信號HB-EGF/ErbB1信號促進胚胎附植；（2）褪黑素及其受體MT1參與調控顆粒細胞黃體化。首次證實了褪黑素及其受體MT1是LH的下游分子，在MT1峰前注射褪黑素可提高孕酮水平和黃體關鍵基因的表達，進而提高小鼠胚胎附植點數；通過RNA-seq證實了ECM-receptor、Focal adhesion和PI3K-Akt是褪黑素在顆粒細胞的下游通路，參與黃體形成的調控；（3） 褪黑素通過其受體調節p53促進胚胎附植並減緩延長光照（光污染）引起的妊娠效率下降。褪黑素上調了附植第4.5天的E2水平，並通過MT1/2受體上調了P53蛋白，同時期母鼠子宮中LIF蛋白持續表達；妊娠小鼠飲水中添加褪黑素能提高小鼠的窩產仔數1.3隻，減少光污染引起的妊娠小鼠胚胎附植點下降；（4）褪黑素還通過調節Star、Cyp11a1和Ihh促進對小鼠早期妊娠卵巢中孕酮合成。小鼠妊娠後口服褪黑素，第0.5天和第7.5孕酮分泌量顯著提高，附植點和產仔數量均增加；褪黑素可以調節卵巢中孕酮合成相關基因提高孕酮的合成，促進排卵後黃體發育；褪黑素促進妊娠後7.5d子宮內LIF 表達改善小鼠的子宮接受態從而促進胚胎附植。以通訊作者發表論文SCI收錄論文5篇，累計影響因28.641；獲得授權國家發明專利5項，申請國際發明專利1項，申請國家發明專利4項；培養研究生13名，已畢業研究生4名；通過第三方評價成果1項。
