《衰老過程中癌基因的活化對ALT腫瘤發生作用的研究》是依託昆明理工大學，由雷薇薇擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：衰老過程中癌基因的活化對ALT腫瘤發生作用的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：雷薇薇
- 依託單位：昆明理工大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
衰老和腫瘤之間存在協同和拮抗的辯證關係。端粒延長替代（ALT）是腫瘤細胞通過不依賴端粒酶的方式來維持端粒長度，與衰老導致的端粒功能異常密切相關。目前發現的ALT腫瘤占所有腫瘤的10-15%，多為間充質來源，對其發生機理及與上皮來源腫瘤之間的關係研究甚少。衰老模型端粒酶基因敲除（mTR-/-）小鼠發生的腫瘤均為ALT腫瘤。研究表明，抑癌基因的缺失可能使ALT腫瘤轉化為上皮腫瘤，而癌基因的活化在衰老導致的ALT腫瘤發生中的作用尚不清楚。基於此，本申請擬將癌基因K-rasG12D突變體引入mTR-/-小鼠中，即建立衰老背景下，K-rasG12D引發的ALT腫瘤小鼠模型來研究活化的ras在衰老過程中對ALT腫瘤發生的作用。本研究將有助於認識衰老過程中癌基因的活化對ALT腫瘤發生，及ALT腫瘤從間充質向上皮轉換的調節作用，並發現上皮來源的ALT腫瘤，為ALT腫瘤的治療提供新的理論依據。
結題摘要
衰老是一把雙刃劍，既促進又抑制腫瘤癌的發生， 一方面，衰老會導致DNA突變的累積和染色體畸變，增加腫瘤發生率。另一方面，衰老是除了細胞凋亡外，抑制腫瘤發生的有效屏障。某些腫瘤依靠端粒延長替代機制（Alternative lengthening of telomere, ALT）維持端粒長度，保證細胞無限分裂，這種不依靠端粒酶活性的腫瘤統稱為ALT腫瘤，ALT腫瘤大部分為間質來源。原癌基因ras突變會使抑癌基因p53應激，引發下游一系列衰老凋亡反應。當p53被抑制或發生突變時，失去對ras的正常監控，細胞過度增殖引發腫瘤。某些p53突變使其獲得癌基因潛能，與ras突變共同作用更加容易發生腫瘤，惡性程度也更高。有研究顯示p53部分缺失能夠使端粒酶缺失（mTR-/-）的小鼠自發瘤中上皮來源的腫瘤比例大幅增加，即發生了間充質向上皮的轉變（mesenechymal-epithelial transition，MET）。作為與p53關係密切的癌基因ras，其活化對於ALT腫瘤發生起到什麼作用尚不清楚。本研究將癌基因K-rasG12D 突變體引入mTR-/-小鼠細胞中，發現mTR-/-（G3）MEF細胞，WT-MEF細胞引入KrasG12D突變後細胞中激活p53/p21通路誘導細胞衰老，而SCID66 6B-1+p21siRNA細胞引入KrasG12D突變後p53表達水平升高，p21表達升高，但不誘發衰老；上皮細胞標誌蛋白（E-cadherin）並沒有升高，相反間質細胞標誌蛋白（Snail，N-cadherin等）沒有下降反而升高，表明轉入KrasG12D後SCID66 6B-1+p21siRNA細胞沒有產生MET現象。綜上所述癌基因Kras的活化不會造成端粒酶缺失的原代細胞的腫瘤化，而是與正常的原代細胞一樣發生衰老，其衰老表型可能由於端粒酶的缺失而更為嚴重；另一方面，癌基因Kras的活化增加了p53正常的ALT腫瘤細胞的增殖能力，而沒有發生MET現象，相反細胞具有了更強的間質表型特徵。癌基因Kras的活化並不像抑癌基因p53部分缺失一樣導致ALT腫瘤細胞的間充質-上皮轉化，在端粒酶缺失的原代細胞中Kras的活化也只會導致加速細胞衰老，表明ras突變與p53缺失對ALT腫瘤細胞的調控作用不同，值得我們下一步深入研究，將為ALT 腫瘤的治療提供理論依據。
