《衰老調控因子SIRT1與K-ras對話在胰腺癌發生髮展中的作用》是依託華中科技大學，由趙剛擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：衰老調控因子SIRT1與K-ras對話在胰腺癌發生髮展中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：趙剛
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
90%胰腺癌發生K-ras基因突變，與胰腺癌發生密切相關。最新研究表明突變K-ras活化生長增殖信號，同時可誘導細胞發生衰老樣生長停滯，提示胰腺癌發生髮展需要生長增殖與抗衰老信號的協同。沉默信息調節因子（SIRT1）調控細胞抗衰老，前期研究發現慢性胰腺炎及胰腺癌高表達SIRT1，且缺氧時表達上調，促進癌細胞存活。本課題構想K-ras可能與SIRT1信號通路存在協同作用，促進胰腺癌發生髮展。本研究擬檢測胰腺癌組織K-ras及SIRT1信號通路表達及活性，並進一步在細胞培養及體內模型進行雙向調控，觀察胰腺癌細胞生長增殖、衰老與生物學行為改變，從腫瘤細胞生長增殖與衰老調控機制失衡的角度，探討K-ras與SIRT1信號通路的對話機制及其在胰腺癌發生髮展中作用，為胰腺癌發生機制與治療研究提供新靶點與新策略。有助於深入理解腫瘤發生髮展中生長增殖與衰老信號的相互調控機制，為腫瘤發生機制研究提供新思路。
結題摘要
本課題研究首先檢測SIRT1在胰腺癌中表達水平，證實SIRT1在胰腺癌高表達且與預後密切相關，提示SIRT1可能參與胰腺癌惡性表型。在此基礎上，本研究構建靶向SIRT1的真核表達質粒並轉染胰腺癌細胞，發現明顯抑制胰腺癌細胞生長、增殖、轉移和耐藥，其機制與誘導凋亡、衰老和周期阻滯相關。同時證實SIRT1表達與K-ras表達正相關，通過免疫共沉澱發現SIRT1與K-ras下游信號分子raf結合，提示SIRT1對ras信號通路有調控作用。本研究進一步套用SIRT1的抑制劑EX527和煙醯胺作用胰腺癌細胞，發現可同樣抑制胰腺癌細胞的生物學行為，提示SIRT1為胰腺癌的促癌因子。此外，我們研究發現煙醯胺的作用機制除干預SIRT1通路還與抑制ras/Akt信號通路有關，其抑制作用與SIRT1活性被抑制無關，提示煙醯胺可通過直接抑制ras/Akt信號通路抑制胰腺癌。本研究進一步分析正常胰腺、慢性胰腺炎及胰腺癌中SIRT1表達差異，以及其上游HIC1基因啟動子甲基化與表達，發現SIRT1在胰腺癌及慢性胰腺炎都有表達上調，而其上游調控因子HIC1則明顯發生甲基化而下調，通過去甲基化可以上調HIC1而下調SIRT1，顯著抑制胰腺癌細胞的惡性生物學行為，提示HIC1/SIRT1信號參與慢性胰腺炎向胰腺癌的惡性轉化。本研究表明，SIRT1為胰腺癌促癌因子，可抑制ras誘導的細胞衰老，同時HIC1的甲基化與SIRT1導致SIRT1表達上調而參與胰腺癌的發生髮展。
