表觀遺傳調控在發育早期鉛暴露致LOAD進程中的分子機制

《表觀遺傳調控在發育早期鉛暴露致LOAD進程中的分子機制》是依託鄭州大學，由李文杰擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：表觀遺傳調控在發育早期鉛暴露致LOAD進程中的分子機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：李文杰
• 依託單位：鄭州大學

項目摘要

表觀遺傳修飾作用對遲髮型阿爾茨海默病（LOAD）發病的影響已引起廣泛關注，但有關環境鉛對AD相關病變的影響、鉛是否影響表觀遺傳修飾效應以及該效應在LOAD發病進程中的作用，尚有待探討。本課題擬通過構建小鼠鉛暴露模型，從觀察生長發育早期鉛暴露對AD相關病理改變影響的遲發效應入手，分別在生長發育早期、成年期等不同生命階段對實驗動物進行染毒，並慎重選擇鉛暴露周期及採樣節點，在準確判定不同鉛暴露水平對整體表觀遺傳修飾狀況影響程度的基礎上，探討鉛暴露與年齡互動作用對AD相關基因表觀遺傳修飾水平的影響及其效應，分析以上生物事件發生的關聯。同時結合體外實驗，分別採用5-AzaC和 TSA干預，通過抑制效應研究對上述關聯加以驗證。以此綜合評價鉛暴露對表觀遺傳修飾效應的影響及其與AD相關病變的關聯，提出早期鉛暴露及年齡因素在LOAD發病進程中可能的表觀遺傳機制，為該病的病因學和發病機制研究提供新的理論依據。

結題摘要

本課題通過構建小鼠鉛暴露模型，從觀察生長發育早期鉛暴露對AD相關病理改變影響的遲發效應入手，分別在生長發育早期、成年期等不同生命階段對實驗動物進行染毒，並慎重選擇採樣節點，判定不同鉛暴露水平對整體表觀遺傳修飾狀況的影響，探討鉛暴露與年齡互動作用對AD相關基因表觀遺傳修飾水平的影響及其下游效應。體外實驗部分，採用白藜蘆醇干預研究，並增加了EGCG干預研究，通過抑制效應研究對上述關聯加以驗證。實驗結果表明，生命早期鉛暴露可使小鼠血鉛和海馬鉛含量升高，後期排出較慢；生命早期鉛暴露能夠損傷小鼠的學習記憶能力，即便是在去除了鉛暴露這個危險因素後也將持續存在學習記憶能力的損害；生命早期鉛暴露可造成小鼠大腦海馬組織中APP過度表達，同時海馬組織BACEl、PSl的表達增高，而導致Aβ生成增多；鉛暴露可降低小鼠海馬組織APP基因、PSl基因DNA的甲基化水平；在鉛暴露能夠抑制去乙醯化酶SIRT1的酶活性，抑制SIRT1的表達，從而導致SIRT1下游乙醯化P53的表達升高，並對SIRT1相關通路下游蛋白AKT、AMPK產生影響，導致其蛋白表達水平的升高；EGCG干預可提高腦組織內抗氧化酶活性拮抗鉛暴露引起的脂質過氧化損傷，改善仔鼠學習記憶能力，拮抗鉛的神經毒性。